视神经脊髓炎谱系障碍(Neuro myelitis opticaspectrum disorder,NMOSD)是一种慢性中枢神经系统疾病，其特征是复发性炎症性自身免疫攻击，可影响脊髓、视神经、大脑和/或脑干。NMOSD发病后缓解通常是不完全的，可导致症状积累，导致瘫痪和失明，甚至可能死亡。NMOSD可以根据血清中是否存在抗水通道蛋白4(AQP4)免疫球蛋白(Ig)G自身抗体来定义和分层。尽管NMOSD的确切病因尚未确定，但有证据表明AQP4抗体（靶向CNS中最普遍的星形胶质细胞水通道）可能具有致病性，自身抗体可启动补体级联反应，从而导致星形胶质细胞损伤和炎性细胞募集。此外，NMOSD中白细胞介素(IL)-6可促进炎性T细胞的增殖，进一步驱动CNS组织损伤。NMOSD的治疗通常包括静脉注射皮质类固醇，或同时进行血浆置换。利妥昔单抗（一种结合B细胞抗原CD20的单克隆抗体）和硫唑嘌呤等药物已被广泛用作NMOSD的一线维持治疗。然而，仍有许多患者会经历突破性发作，无复发率在30%到80%之间，因此迫切需要具有强有力的疗效证据的新治疗方案。

近年来，三种新的单克隆抗体疗法已获得监管部门批准用于治疗NMOSD：伊奈利珠单抗（靶向CD19）、eculizumab（靶向补体蛋白C5）和satralizumab（靶向IL-6受体）。伊奈利珠单抗(Uplizna®)在多个国家被批准用于患有AQP4抗体血清阳性NMOSD的成人。本文总结了伊奈利珠单抗的关键药理学特性，并回顾了其在治疗NMOSD中的疗效和耐受性。

伊奈利珠单抗是一种人源化、无岩藻糖基化的IgG1κ单克隆抗体，其靶向B细胞特异性抗原CD19。伊奈利珠单抗在NMOSD中治疗效果背后的确切机制尚待确定，推测可能与B细胞结合，导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性相关。CD19对B细胞谱系的细胞具有特异性，包括前体B细胞、浆母细胞和浆细胞亚群。浆细胞是自身抗体（如AQP4抗体）的主要来源。一些B细胞还产生IL-6，其在NMOSD患者中升高，因此，B细胞耗竭有望抑制NMOSD的炎症发作。

系统性硬化症患者（单剂量；0.1–10mg/kg）和复发性MS（两次给药30、100或600mg，相隔2周）静脉注射伊奈利珠单抗的1期试验表明，所有测试剂量都可迅速降低B细胞水平。更高的剂量与更多患者实现B细胞耗竭（即B细胞水平相对于基线降低≥90%）相关。在2/3期N-MOmentum研究中，接受静脉注射伊奈利珠单抗（两次300mg，间隔2周）的NMOSD患者在4个月CD20+B细胞水平快速下降至基线的10%(p<0.0001)。这在随机对照期（6.5个月）期间保持不变。在开放标签扩展（OLE）中，接受伊奈利珠单抗治疗患者的B细胞水平保持低水平长达4年。使用伊奈利珠单抗的患者B细胞耗竭程度更大，具有较低的年化发病率，新发的或扩大的T2病变更少。

一般而言，静脉注射伊奈利珠单抗具有单克隆IgG抗体的典型药代动力学特征。伊奈利珠单抗主要通过网状内皮系统被蛋白水解酶消除。估计的典型清除率是188毫升/天，类似于内源性IgG的清除率。伊奈利珠单抗治疗剂量的非线性消除途径饱和。这表明该药为受体介导的清除，随着CD19+细胞池耗尽，伊奈利珠单抗清除随时间减少。伊奈利珠单抗的平均消除半衰期为18天。伊奈利珠单抗无法通过肝脏或肾脏清除。在群体药代动力学模型中，伊奈利珠单抗清除率差异与肝功能或肾功能生物标志物之间没有关联。由于伊奈利珠单抗不被细胞色素P450酶、外排泵或蛋白质结合过程代谢或清除，因此与其他药物发生潜在相互作用的风险也较低。

伊奈利珠单抗在NMOSD中的疗效已在关键的N-MOmentum研究中得到评估，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国2/3期试验。该研究招募了年龄≥18岁的NMOSD患者，扩展残疾状态量表(EDSS)评分≤8.0，并且在筛选前一年内有至少1次需要治疗的发作或2年内有至少2次需要治疗的发作。治疗被定义为静脉注射皮质类固醇、静脉注射Ig、血浆置换或这些治疗的任何组合。N-MOmentum招募了AQP4抗体血清阳性(n=213)和血清阴性(n=17)患者。共有231名符合条件的患者按3:1的比例随机分配到伊奈利珠单抗或安慰剂治疗组。患者在第1天和第15天静脉内接受了300毫克的伊奈利珠单抗（n=174）或安慰剂（n=56）。伊奈利珠单抗和安慰剂治疗组之间的人口统计学和临床特征没有明显差异，AQP4抗体血清阳性亚组和总体人群的基线特征相似。主要终点是NMOSD发作的时间，定义为与NMOSD相关的新症状的出现或现有症状的恶化。结果显示与安慰剂相比，伊奈利珠单抗显著延长了NMOSD发作的时间。与安慰剂组相比，伊奈利珠单抗组在RCP期间经历NMOSD发作的患者明显更少，在AQP4抗体血清阳性亚组中同样有效。

亚组分析表明，伊奈利珠单抗在不同的发作位置、种族或民族、体重指数的患者中治疗效果一致，伊奈利珠单抗持续降低了NMOSD相关症状的发作。在先前接受过利妥昔单抗治疗的患者中的疗效也与先前未接受过利妥昔单抗治疗的患者也相似。

伊奈利珠单抗稳定患者的EDSS评分，与安慰剂组相比，伊奈利珠单抗组EDSS评分恶化的患者明显减少。亚组分析证实，无论基线EDSS评分、疾病持续时间和既往发作次数如何，伊奈利珠单抗降低EDSS评分恶化风险的效果是一致的。事后分析表明，伊奈利珠单抗在RCP期间降低了EDSS评价的残疾进展的风险。伊奈利珠单抗还显著减少了累积活动性MRI病灶数和NMOSD相关住院次数。

血清胶质纤维酸性蛋白(sGFAP)可能是NMOSD疾病活动的生物标志物，其水平越高，发作风险和严重程度越高。在N-MOmentum期间未经历发作的患者中，伊奈利珠单抗与sGFAP水平相对于基线的降低有关。在经历过发作的患者中，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗与较低的sGFAP浓度相关。

伊奈利珠单抗的长期疗效和安全性数据来自N-MOmentum的216名进入OLE的患者，伊奈利珠单抗治疗的平均持续时间为3.2年（最长5.5年）。87.7%的继续使用伊奈利珠单抗的患者和83.4%的从安慰剂转换为伊奈利珠单抗的患者在OLE期间没有复发。RCP和OLE的总体AAR为0.092次/人年。

在参加N-MOmentum的213名AQP4抗体血清阳性患者中，201名继续接受OLE。对接受伊奈利珠单抗≥4年的75名AQP4抗体血清反应阳性患者进行的事后分析，结果表明13名患者发生了18次复发，其中4名患者经历了多次复发。12次复发(67%)发生在治疗的第一年，6次复发(33%)发生在治疗的第2-4年。5次(28%)严重程度较高（除一次外均发生在第一年），11次(61%)较轻。AAR为0.052次攻击/人年(95%CI0.029–0.092)。87%患者1-4年内无复发，在此期间EDSS评分也保持稳定。

在N-MOmentum及其OLE结果显示，患有NMOSD的成人对伊奈利珠单抗通常具有良好的耐受性。安全性分析显示，伊奈利珠单抗组和安慰剂组的不良事件(AE)发生率相似。伊奈利珠单抗组125名（72%）患者发生AE，而安慰剂组为41名（73%）。与伊奈利珠单抗相关且发生频率高于安慰剂的最常见AE是尿路感染（UTI；11%对9%）和关节痛（10%对4%）。

免疫抑制治疗可能会增加恶性肿瘤和感染的风险，包括进行性多灶性脑白质病(PML)和乙型肝炎、肺结核(TB)和丙型肝炎病毒的再激活、以及迟发性中性粒细胞减少症。迄今为止，在接受伊奈利珠单抗治疗的患者中，尚未报告恶性肿瘤或PML病例，接受伊奈利珠单抗≥4年的患者的感染率为每100人年71.4次事件（发生在79%的患者中）。感染的速度和严重程度都不会随着时间的推移而增加，并且大多数感染的严重程度为轻度或中度。

美国和欧盟批准伊奈利珠单抗用于治疗AQP4抗体血清阳性成人的NMOSD。推荐的治疗方案是两次初始静脉输注伊奈利珠单抗（每次300mg），间隔2周以耗尽B细胞，然后从第一次给药开始每6个月进行一次单次输注（300mg）。滴定全程约90分钟。

在开始使用伊奈利珠单抗之前，应对患者筛查乙型肝炎病毒、定量血清Igs、结核病，欧盟还需要筛查丙型肝炎病毒、B细胞计数和全血细胞计数。伊奈利珠单抗禁用于患有活动性乙型肝炎感染、活动性或未经治疗的潜伏性结核病患者，以及之前曾经历过伊奈利珠单抗危及生命的IRR的患者。在欧盟，伊奈利珠单抗也禁用于严重免疫功能低下或有严重活动性感染、PML病史、活动性恶性肿瘤或对输液中的任何物质过敏的患者。在伊奈利珠单抗治疗期间应监测血清Ig水平，如果低Ig水平与严重的机会性或复发性感染相关，则应考虑停用伊奈利珠单抗。

在每次给予伊奈利珠单抗之前，应排除活动性感染，患者应预先服用皮质类固醇、抗组胺药和退热药，以降低IRR的风险。伊奈利珠单抗输注期间和输注后1小时应监测患者的IRR。在活动性感染的情况下，治疗应延迟至感染被控制。

伊奈利珠单抗、eculizumab和satralizumab都已证明在预防NMOSD复发方面有益，可以考虑作为AQP4抗体血清反应阳性患者的一线或后续治疗。目前的证据表明，伊奈利珠单抗是一种有效的治疗选择，可用于预防AQP4抗体血清反应阳性的成人NMOSD复发。