2023年2月7日，罗氏公布了crovalimab的全球III期研究的积极数据。结果显示： COMMODORE 2：试验达到了主要疗效终点，即crovalimab在既往未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （PNH） 患者中实现了疾病控制。 COMMODORE 1：从使用目前已批准的C5抑制剂转换成crovalimab后，表现出良好的获益风险特征，如COMMODORE 2研究所示。 这两项研究的结果将提交给世界各地的监管机构，并在即将举行的医学会议上发表。
｜关于 COMMODORE 1和2研究
COMMODORE 1研究是一项III 期随机开放标签研究，评估从使用目前批准的 C5 抑制剂转换成crovalimab的 PNH 患者中的安全性。该研究的结局指标评估了crovalimab的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。该研究纳入了目前接受eculizumab治疗的18岁或以上的患者；在非随机组中，还包括目前正在接受eculizumab治疗的儿科(<18岁)、目前正在接受ravulizumab治疗的患者、目前正在接受超说明书剂量eculizumab治疗的患者(每剂量超过900mg和/或频率超过每两周)，或已知C5基因突变对当前治疗无反应的患者。
COMMODORE 2研究是一项 III 期随机开放标签研究，比较crovalimab与eculizumab在既往未接受过 C5 抑制剂治疗PNH 患者中的有效性和安全性。该研究的共同主要疗效终点测量避免输血和控制溶血（通过乳酸脱氢酶水平测量的红细胞持续破坏）。参加研究的成年人以2：1的比例随机分配，每四周接受皮下注射（SC）crovalimab或每两周静脉注射（IV）eculizumab。年龄小于18岁的受试者被纳入非随机治疗组，每四周接受一次SC crovalimab治疗。
｜关于Crovalimab
Crovalimab（珂罗利单抗）是一种通过连续单克隆抗体回收技术（Smart-Ig）工程化改造的新一代C5抑制剂，可以阻断补体C5裂解为C5a和C5b，有望抑制补体活化。该药物结合了等电点、新生儿Fc受体（FcRn）和pH依赖性亲和性技术，使其不仅能够与C5高效结合，使内皮细胞对与C5结合crovalimab的吸收增强，同时还可以使新生儿Fc受体介导的crovalimab高效再循环。2022年8月，珂罗利单抗注射液的上市申请已获得受理，并被纳入优先审批品种，拟用于治疗PNH。除PNH，目前crovalimab还被开发用于非典型溶血性尿毒症(aHUS)、镰状细胞病和其他补体介导的疾病。
2022年12月，罗氏在美国血液学会（ASH）年会上公布了COMMODORE 3研究的积极数据，这是一项仅在中国开展的多中心3期临床，旨在评估crovalimab用于治疗既往未经补体抑制剂治疗的中国PNH患者。结果显示：1）达到溶血控制的患者平均比例为 78.7%，患者在第1周LDH水平就明显下降，第三周即可达到平均乳酸脱氢酶（LDH）≤ 1.5 × ULN，并持续至第 25 周。2）从基线至第25周避免输血的患者比例（51.0%），与筛查前24周内避免输血患者比例（0%）之间的差异具有统计学意义。在安全性上，没有因为不良事件（AE）导致治疗中止的情况发生，没有新的安全事件。
｜关于C5补体
补体系统是先天免疫系统的一部分，补体由经典通路、替代通路和凝集素通路三种途径之一激活，产生一系列蛋白水解裂解，以增强免疫反应或形成膜攻击复合体(MAC)。C1处于经典通路的上游，C3属于三条通路的汇集点，而C5则位于通路末端。在正常情况下，血管内溶血由CD59阻断，CD59能阻止补体反应的最后一步，即阻止在靶细胞上形成孔的MAC。倘若患者红细胞缺乏，将CD59连接至其表面的GPI锚而导致血管内溶血；靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。
据不完全统计，目前针对C5补体开发的药物近50余种，将目前处于临床及以上阶段的药物整理如下：
自2007年依库珠单抗成为首个获批的C5抑制剂，靶向补体系统的药物开发如火如荼。 阿斯利康的ravulizumab（Ultomiris）是一款长效C5补体抑制剂，自2018年获批以来批准的适应症包括PNH和aHUS。在研药物中，除罗氏的珂罗利单抗外，目前研发领先的药物还包括IVERIC bio和Archemix共同开发的抗C5补体因子适配体avacincaptad pegol，正在开发用于治疗继发于干性老年黄斑变性的地图样萎缩；与此同时，UCB的zilucoplan的新药申请 (NDA) 和 上市许可申请 (MAA) ，已分别由FDA和EMA批准，用于治疗乙酰胆碱受体抗体阳性 (AChR-Ab+) 成年患者的全身性重症肌无力 (gMG)。此外，国内企业舒泰神、天境生物、北海康成也均在该领域进行布局。
｜关于PNH
PNH 是一种由补体介导的罕见血液疾病。PNH 患者的部分造血干细胞发生了突变，使红细胞容易被补体系统过早地破坏，继而引发血管内溶血和血管外溶血、贫血、血栓形成、疲劳和其他一系列症状。临床主要表现为不同程度的发作性血管内溶血、骨髓造血功能衰竭和血栓形成。PNH患者经常受到疲乏、呼吸困难、勃起功能障碍、腹痛、血红蛋白尿、血栓、肾功能不全、肺动脉高压等症状的折磨，生活质量低下。然而，目前PNH的治疗方案仍不能很好的满足患者需求。
参考资料
1、Nesargikar P, Spiller B, Chavez R. The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors[J]. European Journal of Microbiology and Immunology, 2012, 2(2): 103-111.
2、公司官网
3、公众号：医脉通血液科
