杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X连锁遗传病，在男性患者中的发病率约为1/5,000。该病患者的Xp21.1染色体上的抗肌萎缩蛋白基因发生突变，导致进行性肌肉无力和运动障碍，诊断的平均年龄为4±2.2岁，多数患者逐渐丧失行走能力甚至死亡。对该疾病发病率和患病率的系统回顾表明，22%至56%的患者可能无法行走，27%至57%的患者患有心肌病。疾病的严重程度会随着年龄的增长而增加，估计丧失行走能力的中位年龄为12岁，而20岁时开始辅助通气。DMD的死亡率与心脏和呼吸系统受累有关。ACEI可以延缓心肌疾病的进展，显着降低住院率并延长生存时间，以及其他治疗方法可以减缓本病进展并增加患者的希望和生活质量，仍然需要评估和探索新的从从疾病病理生理学角度干预的治疗方法。

 基因治疗 

Ataluren(Translarna™)是一种小分子，可以抑制约10%患者体内发现的过早终止密码子，已被欧洲药品管理局(EMA)批准上市。本治疗仅针对肌营养不良蛋白基因无义突变的患者，只有大约13%的DMD患者存在这种无义突变，故受益的患者数量很少。还有一种治疗可使用反义寡核苷酸(AON)来恢复被破坏的阅读框并产生更短版本的抗肌萎缩蛋白。Eteplirsen用于DMD基因外显子51跳跃突变的患者，可显著减缓疾病进展。但是本药作用时间短暂，需要重复输注。然而此类突变致病的群体也仅占所有DMD患者的约13%。Golodirsen是一种靶向外显子53的AON，在首次人体临床试验(NCT02310906)中显示抗肌萎缩蛋白的产生水平增加。然而，与eteplirsen类似，该药适合的DMD患者比例很小，只有大约8%。最近通过基因组编辑的新方法显示出治疗DMD的巨大潜力。基因编辑基于CRISPR/Casnine技术，可去除重复的外显子、精确校正致病突变以及诱导补偿蛋白（如utrophin）的表达。迄今为止已经完成并发表了超过25项研究，清楚地表明了该技术作为未来DMD基因治疗支持的巨大潜力。但是治疗成本高昂阻碍了基因治疗方法的发展，期待CRISPR/Cas9技术应用的潜力和发展能降低此类疗法的成本，从而使越来越多的患者受益。

目前DMD患者的标准治疗是糖皮质激素(GCs)，糖皮质激素可以抵消肌细胞水平的炎症反应。最近的一项为期3年的随机临床试验表明，与间歇性使用泼尼松（服用10天和停药10天）相比，每日服用泼尼松或地夫可特治疗可带来显著的整体改善综合结果，包括运动功能、肺功能和治疗满意度评价。然而，GC（泼尼松和地夫可特）治疗已被证明对DMD患者有多种副作用，包括高血糖、生长迟缓、骨质疏松症、白内障和免疫系统抑制，可能导致危及生命的感染。治疗需要尽量减少GC的剂量，以改善患者的生活质量。

目前药物开发的前景是针对DMD病理学中涉及的不同分子机制，探索几种途径干扰药物进行治疗。目前已通过高通量筛选鉴定出一种名为Ezutromid(SMTC1100)的药物。该化合物由SummitTherapeutics开发，并进行了2期临床试验(NCT02858362)，但由于缺乏疗效和极端的药代动力学特征而被终止。第二代药物为另一种芳基烃拮抗剂(SMT022357)，2015年一项研究结果显示小鼠体内的血清肌酸激酶(CK)水平降低47%，β-dystroglycan和dystrobrevin表达分别增加1.7倍和1.3倍，数据提示该药有望改善DMD患者的肌膜稳定性。肌生长抑素是一种分泌性生长分化因子，已知在DMD发病机制中发挥作用。CMV.huFollistatin344是一种与肌生长抑素结合并抑制其活性的蛋白质，在贝氏肌营养不良症(BMD)患者的1-2期临床研究(NCT02354781)中显示出安全性及有效性，经股四头肌注射后患者步行距离有改善。但其在DMD患者中的应用仍有待充分研究。肌生长抑素途径也通过口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂Givinostat进行调节，一项随机、安慰剂对照的3期试验(NCT02851797)显示了部分有效性。还有研究表明艾地苯醌艾地苯醌成功解决了抗肌萎缩蛋白缺乏引起的肌肉细胞损伤。最近一项使用甾体抗炎药Vamorolone的开放标签IIa期研究调查了该化合物在DMD患者中的有效性和安全性，表明接受Vamorolone治疗的参与者在跑步或步行10米速度测试和爬四级楼梯速度测试中表现出显著改善。NF-κB信号通路慢性激活而引起的广泛炎症也一直是科学家开发潜在新治疗药物的重点，其特异性抑制肽NBD（NEMO结合域）已显示可减少mdx小鼠的骨骼肌损伤并增加肌肉功能。NBD目前正在接受额外的疗效和安全性临床前研究。

他莫昔芬(TAM)是癌症治疗药物，是一种亲脂性小分子，属于选择性雌激素受体分子(SERM)类，是SER调节剂(SEM)家族的一部分。TAM已用于治疗乳腺癌20多年，作用机制为SERM分子可充当ER的模拟配体或拮抗剂。雌激素、TAM和TAM代谢物的大部分作用源于它们与ERα和Erβ的高亲和力结合，在雌激素反应组织（包括骨骼肌）中表达。存在几种ERβ亚型。在人类的肌肉纤维和毛细血管中发现了ERβ的表达，雌激素在骨骼肌中的主要生理作用是增加力量输出并维持肌肉从损伤后的废用性萎缩中恢复。已经证明，TAM可作为一种自由基清除剂和细胞溶质钙调节剂抑制肌肉纤维化，但TAM调节钙细胞信号传导的机制尚未完全阐明。

本文对TAM进行荟萃分析，共纳入五篇出版物：一篇公众意见总结、三篇体内药理学研究和一篇1期随机临床试验(RCT)。1991年进行的第一项研究介绍了使用TAM来表明雌二醇对骨骼肌运动相关肌酸激酶的影响，试验证明在长期治疗后，TAM诱导保护大鼠骨骼肌免受有害收缩，而短期（24小时）治疗没有效果。后来一项关于DMD的动物研究在DMD小鼠模型中重新利用TAM。发现TAM改善了DMD小鼠的肌肉力量、隔膜和心脏结构。TAM还减少了隔膜的纤维化，同时增加了隔膜的厚度、肌纤维数量和肌纤维直径，从而将可用于呼吸功能的收缩组织数量增加了72%。在TAM治疗后，营养不良心脏的纤维化程度减少了约53%。小鼠口服给药10mg/kg/天共15个月，肌肉改善明显，身体肌肉力量增加肌肉收缩功能增强，横膈膜明显变厚，纤维化减少，心脏的纤维化程度也显著降低。

后续单中心I期试验(NCT02835079)表明，以20mg/天的剂量口服TAM治疗3年可保留肌肉和呼吸功能。接受治疗他莫昔芬治疗的致患者肌酸磷酸激酶生物标志物显著下降，肌酸磷酸激酶生物标志物是组织损伤和氧化应激的明确指标。所有接受TAM治疗的患者在整个试验期间肺功能稳定。运动功能测试、6MWT（6米步行测试）和NSAA（NorthstarAmbulatoryAssessment）中发现TAM治疗效果显著。

在X连锁肌管肌病(XLMTM)中也探索了TAM的使用，表明XLMTM是一种有趣的神经肌肉遗传病模型，有助于了解TAM的作用机制。这种罕见的先天性肌肉疾病会导致出生后2年内死亡。突变在肌微管蛋白(MTM1)基因中引起。在一项针对患有X连锁肌小管肌病的小鼠模型(Mtm1-KO)的研究中，Maani及其同事在使用TAM治疗后显示出显着延长的存活期和增强的肌肉力量。此外，作者表明每天用雌二醇（一种纯雌激素受体激动剂）治疗Mtm1-KO小鼠（通过与未经治疗的Mtm1-KO小鼠相比，皮下注射）显着提高了存活率。雌二醇治疗的小鼠也比安慰剂治疗的Mtm1-KO小鼠更活跃，主观上更强壮。该结果表明TAM的潜在作用机制是通过雌激素激动途径。TAM在XLMTM中的完整作用机制尚未阐明。尽管如此，研究人员假设替代途径和补偿机制可以改善营养不良的肌肉功能和力量输出，可能达到高于野生型肌肉的水平。另一项研究证实了TAM可恢复X连锁肌管肌病(XLMTM)小鼠的身体力量和肌肉结构，并且使疾病分子标志物的正常化，还可使肌纤维改善和隔膜尺寸增加。

大量证据表明TAM显著影响横纹肌再生并可以改善动物模型中抗肌萎缩蛋白的缺乏，非常低水平的TAM和TAM代谢物足以对营养不良小鼠产生显著的治疗益处，低于标准TAM剂量可能会达到治疗性TAM浓度，其安全性已确立20多年，临床应用于于DMD患者的可能性也大大增加。TAM可口服，具有良好的药效学和安全性特征，可能会在短时间内使DMD患者受益，并且比其他选择的成本要低得多。并且与基因治疗相比，TAM可应用于所有DMD患者，无论其特定的遗传特征如何。但仍应进行进一步的临床试验以提供相关数据以证明TAM可作为DMD患者潜在的新治疗方式。