3月22日，Biogen(渤健)和Ionis的tofersen将面临美国食品药品监督管理局(FDA)的外周和中枢神经系统药物咨询委员会，就用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的反义寡核苷酸(ASO)疗法tofersen的新药申请(NDA)进行会议讨论。
Tofersen是Biogen于2018年从长期合作伙伴Ionis那里获得授权的，正在开发用于治疗超氧化物歧化酶1型(SOD1)肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
神经纤维是正常的蛋白质中发现健康的神经元。当神经元或轴突受损时，在血液和脑脊液(CSF)中增加。作为公认的神经退行性疾病标志物，神经纤维蛋白作为神经退行性疾病的替代终点越来越受到关注。基于神经纤维可作为预测临床获益的替代性生物标志物，Biogen公司正在寻求加速批准tofersen。
在周一发布的指导文件中，FDA提出了主要是统计性质的担忧。其中较关键的几点如下：
一项监管审查显示，安慰剂组和治疗组的降幅都远低于预期。
神经纤维的变化和修订后的ALS功能评定量表(ALFRS-R)上的变化之间的相关性很小，可能会受到潜在的数据驱动分析选择的影响。
3期VALOR试验未提供对临床结局产生影响的证据，因此难以评估药物对生物标志物的影响是否有合理可能预测其对临床结局的影响。
尽管如此，FDA似乎接受基于现有数据批准tofersen的想法，甚至要求顾问考虑全面批准该药物，并参考监管灵活性。
FDA写道，鉴于SOD1-ALS极其罕见的性质，在这一人群中进行第二项双盲、安慰剂对照研究似乎不可行。
在简报文件中，Biogen公司表示，可以基于目前正在招募的ATLAS研究，制定一个验证性证据生成计划。这项研究的数据预计将在2027年公布。Biogen还打算依靠真实世界的证据，包括自然史研究。
FDA在总结段落中写道，尽管失败的VALOR研究有明显的局限性，该部门认为数据可能表明tofersen在SOD1-ALS中的治疗效果。
Tofersen的新药申请并非仅基于神经纤维。VALOR研究和一项开放标签扩展(OLE)研究的12个月综合数据显示，早期开始用药可减缓临床和呼吸功能、力量和生活质量的下降。
早期治疗的益处也反映在生物标志物上。早期治疗组患者的SOD1蛋白降低了33%，而延迟治疗(OLE)组患者的SOD1蛋白降低了21%。同样，早期治疗组血浆神经纤维减少了51%，而OLE组患者减少了41%。
QurAlis首席医疗官兼tofersen项目首席招聘官Genge说:“我们在渐冻症方面已经等了30年，直到有了能够向我们展示疗效和疾病改善的生物标记物。我真的希望这是一个新时代的开始，生物标志物和精准医疗推动ALS治疗。”
| 关于Tofersen
Tofersen是一种正在评估用于SOD1-ALS潜在治疗反义寡核苷酸(ASO)药物，可与编码SOD1的mRNA相结合，使其被RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。Tofersen研究试验包括VALOR开放标签扩展，ATLAS 3期研究，旨在评估tofersen是否可以延迟具有SOD1基因突变的症状前个体的临床发作，以及疾病活动的生物标志物证据。
| 关于肌萎缩侧索硬化ALS
肌萎缩侧索硬化(ALS)，英国常用运动神经元病(MND)，法国叫夏科(Charcot)病，而美国称为卢伽雷(Lou Gehrig)病，我国也叫做渐冻人症。ALS是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。ALS以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动为主要临床表现。发病年龄段一般为中老年，生存期通常在3～5年。被世界卫生组织开列的五大绝症之一。由于对该病缺乏足够认识，很多渐冻人无法得到及时、正确的诊治。目前认为许多基因与ALS相关，其中包括超氧化物歧化酶1(SOD1)突变，该类型突变的患者约占2%。据新闻报道称，美国约有330人受到影响，很少有SOD1-ALS患者在确诊后能存活3年以上。
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