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FD学术速递
众所周知，酶是人体新陈代谢的催化剂，只有酶存在，人体内才能进行各项生化反应。一旦缺乏某种酶，机体可能出现一系列严重问题 。法布雷病（Fabry disease，FD）就是这样一种由于酶活性降低或完全缺乏而导致的疾病。
法布雷病是一种X连锁遗传溶酶体贮积症，是由于GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Lyso-GL-3）在多脏器贮积，从而引起多脏器病变，甚至危及生命[1] 。
近年来，国内外在法布雷病诊断、筛查、治疗方面的进展日新月异。值此岁末年初之际，本篇对2022年法布雷病诊断与治疗等方面的最新研究进展进行了盘点，以期对广大临床工作者有所助益。
法布雷病诊断新进展
作为一种罕见病，规范的诊断流程可以帮助患者尽早明确诊断。《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》指出，法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性检测、基因检测、生物标志物检测等多项指标[1] 。
2022年巴西罕见病委员会肾脏病学会发布了法布雷病诊疗的成人和儿童共识，在法布雷病的诊断标准中，明确了男性和女性基于基因变异、酶活性、临床表现/生化/病理/家族史等多项指标的诊断标准。
此外，《clinical genetics》发表了一项研究，证实干血纸片（DBS）的多指标分析，可提高法布雷病诊断的准确性[2] 。该研究在2381名法布雷疑似者DBS检测中，发现124人酶活性降低（≤2.1 μmol/L/h；其中男性62人，女性62人），进一步检测发现其中18人lyso-Gb3升高，70人GLA基因变异（含致病性、可疑致病性、意义不明的变异和良性多态性），结合基因、lyso-Gb3、酶活性和临床表现，最终24位患者确诊；为避免漏诊，研究者还在酶活性正常的2257名受试者中，选择有2种或以上症状或有家族史的106人（男性28人，女性78人）进行lyso-Gb3和基因检测，但无人确诊为法布雷病。研究者认为，在某些情况下（大规模筛查或资源有限），如果无法对所有疑似女性进行基因检测，可参考以下诊断流程（包括更高的酶学临界值）以提高筛查成本效益。
图 在无法对所有女性进行基因检测情况下，建议的法布雷病诊断流程
法布雷病治疗新进展
酶替代疗法（ERT）是法布雷病治疗基石，已被国内外权威指南/共识推荐。
国际《法布雷病修订：成人患者管理和治疗建议》推荐经典型/迟发型法布雷病成年男性和女性患者及时启动ERT[3] ；《儿童法布雷病的管理和治疗：基于美国观点》也提到，儿童患者（不论性别和年龄）只要出现法布雷症状，均应考虑ERT[4] 。《中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)》也指出，无论男女，有症状的儿童建议立即启动ERT；经典型成年男性患者一旦确诊立即启动ERT，其他有症状的患者需尽早启动ERT[1] 。
2022年，FOS研究20年成果发表在《Orphanet J Rare Dis》[5] 。法布雷病结局调查研究（FOS研究；NCT03289065），是全球首个法布雷病患者注册研究，收集了未经治疗或使用阿加糖酶α治疗患者的长期临床结局和安全性的数据。自2001年至2021年1月，来自26个国家、144个中心的4484例患者加入FOS。FOS研究数据已在近60篇文献中发表，涉及与法布雷病相关的各种主题。
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基于FOS研究，开发了3种法布雷病疾病评估工具
基于FOS研究开发的3种法布雷病疾病评估工具，涉及法布雷病的严重程度、疾病预后评估，为疾病研究提供了强有力的工具。
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FOS研究证实，阿加糖酶α治疗提供了长期心脏/肾脏保护，改善患者长期生存
对于使用阿加糖酶α治疗5年、10年及20年的患者，心脏/肾脏功能可稳定或改善，心脏、肾脏、卒中事件风险或死亡率显著降低，患者长期生存有改善趋势。
在长达20年的阿加糖酶α治疗期间，eGFR在总体患者中变化率为–1.55(0.09)mL/min/1.73m2 ，呈轻微下降；LVMI在总体患者年变化率为+0.42（0.08）g/m2.7 ，呈轻微上升[6] 。
在FOS ERT队列中，心脏、肾脏、脑血管或死亡的复合事件发生率在整个人群中约为16%，未治疗的对照队列复合事件发生率约为45%；接受阿加糖酶α治疗的男性患者估计中位生存时间（77.5岁）比未接受ERT治疗男性患者（估计中位生存时间60岁）长17.5 年。总体上，接受阿加糖酶α治疗患者的10年、15年、19年的生存率分别为91.7%、84.0%、70.0%[7] 。
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ERT治疗时机——早期启动ERT，显著降低心血管和肾脏事件风险
在启动ERT治疗的时机方面，多项FOS研究从不同维度证实，早期启动ERT带来的正面影响。在确诊或症状出现后、年龄较小时、重要脏器受累前早期启动ERT，对于稳定肾功能和延缓心脏疾病进展具有积极作用。
症状出现后<24个月启动ERT治疗
FOS研究显示，与延迟启动（症状出现后≥24个月）治疗相比较，立即启动（症状出现后<24个月）阿加糖酶α治疗可显著延长至首次心血管事件的时间（111.7 vs 31.6月，P<0.001）和至首次肾脏事件的时间（未到达 vs 81.3月，P<0.001）风险；立即启动ERT较延迟治疗，可显著降低心血管事件风险38%（HR 0.62, P<0.001），显著降低肾脏事件风险43%（HR 0.57, P=0.001）[8] 。
儿童时期或成人早期启动ERT治疗
FOS研究还评估了≤18岁(队列1，n=151)、18 -≤30岁（队列2，n=155）、>30岁（队列3， n=254）时，启动ERT治疗10年内的肾脏和心脏结局[9] 。
就心脏结局而言，在整个随访期间，队列1的LVMI（斜率=-0.17）和队列2的LVMI（斜率=0.11）均无显著性变化，队列3的LVMI（斜率=0.59, P=0.001）观察到明显增加。对于肾脏结局，在整个随访期间，队列1的eGFR（斜率=0.44）无显著性变化，队列2患者的eGFR（斜率=-1.12, P<0.001），队列3患者的eGFR（斜率=-2.60, P<0.001）观察到明显下降。
这表明，儿童时期或成人早期启动ERT治疗，可延缓心脏和肾脏疾病进展。
在出现严重器官损伤前启动ERT治疗
一项FOS研究显示，在出现严重器官（心/肾）损伤前，启动ERT治疗可显著降低心血管事件和肾脏事件风险[10] 。
基线低蛋白尿时启动ERT治疗
2022年最新发表的一项FOS研究还显示，在总体使用阿加糖酶α治疗的患者中，基线低蛋白尿患者的eGFR年下降率，显著低于基线高蛋白尿患者的eGFR年下降率（P<0.0001）[11] 。
综上，FOS研究长达20年的临床实践证明，早期启动阿加糖酶α治疗对患者至关重要，可降低心血管和肾脏事件风险，带来更多的生存获益。
更多长期预防治疗药物盘点
近年来，除了经典的酶替代疗法，还有很多新的治疗方法，如分子伴侣疗法、基因治疗等，也正在积极探索中。
分子伴侣疗法
米加司他作为一种分子伴侣，可增加或恢复α‑Gal A活性，适用于部分错义突变的法布雷病患者。2022年发表的一项事后分析，纳入了两项米加司他三期临床研究（FACET 和 ATTRACT）及其开放标签扩展的共97例患者的数据。患者接受米加司他治疗2.3-6.8年，无论既往是否接受ERT、性别或表型，接受米加司他治疗≥2 年的患者均显示出稳定的eGFR；接受米加司他治疗的患者显示 LVMI 起初减少，但在开放标签扩展研究中保持稳定[12] 。
底物减少疗法
Venglustat作为一种底物减少疗法（SRT），已被证实可用于清除Gb3。2022年发表的一项研究表明，6例接受Venglustat的初治的法布雷病男性患者中，5名患者显示出动脉血管平滑肌细胞（ASMC）中的Gb3内含物减少，ASMC细胞质被内含物占据的比例减少，ASMC体积和动脉病变评估保持稳定[13] 。另一项关于Venglustat对成年法布雷病患者神经性疼痛和腹痛影响的三期研究正在开展中。
基因疗法
近年来，基因治疗为常见和罕见遗传性疾病带来了新希望。AAV载体成为体内基因导入主要平台之一，在多个疾病治疗临床试验中显现出明显的治疗效果，而且不会引起显著的不良免疫反应。AAV基因疗法ST-920在一项1/2期临床（STAAR）中，治疗9例法布雷病患者的最新数据显示：接受ST-920治疗的患者α-Gal A活性持续上升，维持时间长达23个月[14] 。此外，多项研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，在不久的将来，可能会有新的证据证明基因治疗在法布雷病中的安全性和有效性。
潜在新靶点：氧化应激和线粒体呼吸链活性
随着对法布雷病发病机制认识的不断深入，越来越多的研究人员开始意识到，法布雷病不仅仅是溶酶体贮积，还可以从氧化应激和线粒体呼吸链活性等方面找寻潜在的新治疗靶点。
氧化应激 (OxSt) 是心血管-肾脏重塑的核心，也是高心血管风险患者发病率和死亡率过高的主要因素。法布雷病中的 OxSt 仅根据促炎细胞因子的血浆水平升高进行评估，鉴于促炎细胞因子升高，OxSt 相关蛋白和 OxSt 信号似乎在法布雷病的病理生理学过程中发挥重要作用。
另外，法布雷病中的器官功能障碍可能不仅仅由溶酶体贮积来解释。与神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）一样，溶酶体贮积可能导致线粒体功能障碍，呼吸链酶活性降低，随后细胞内富含能量的磷酸盐水平下降。线粒体功能障碍增加细胞内氧化和应激，破坏内质网、溶酶体等细胞器的功能活动，诱导自噬，介导细胞损伤和死亡。针对线粒体呼吸链活性可能会是疾病治疗的又一新方向。
前路漫漫，任重而道远。相信随着医疗技术的发展，将会有更多的治疗方案涌现，为广大患者带来福音和新希望。
