德朗热综合征（Cornelia de Lange syndrome，CdLs），又称阿姆斯特丹侏儒症，在1933年首次被报道。其发病机制仍不清楚，有报道为常染色体显性遗传，可能与NIPBL、SMC1A及SMC3基因突变有关。CdLs大多为散发报道，发病率很低，为1/30 000~1/10 000，最近的一项流行病研究估计，轻度和经典型CdLs的总体患病率为1.6/10万～2.2/10万或1/62 000～1/45 000。男、女童均可发病，其比例为1.0∶1.3，同胞发病率为2%～5%。

临床表现特征

德朗热综合征属于一种遗传异质多系统性疾病，伴有先天性多发畸形。其特征是典型的面部畸形，产前及产后发育落后和智力低下，骨骼畸形，多毛症，心脏缺陷，胃食管反流及其他器官和系统的异常。主要有以下几个方面：

• 宫内及产后发育迟缓，出生后生长发育落后；

• 颅面部畸形，小头、后发际线低、连眉或弓形眉、短鼻、鼻梁扁平、唇薄呈新月形、口角下斜、下颏/颌小、腭弓高等；

• 出生后喂养困难、胃食管反流；

• 肌张力增高，严重时伴有癫痫发作；

• 骨骼发育畸形，如前臂短、小手、并指以及第5指侧弯、小脚等，通常上肢的残疾较下肢的残疾常见；

• 严重智力及语言发育落后、行为异常，如孤独症等；

• 心脏畸形（房/室间隔缺损）及泌尿生殖系统发育畸形（隐睾症、尿道下裂、小阴茎）；

• 听力障碍，通常伴有中耳积液或外耳道狭窄。

分型特点

CdLs临床表现具有明显的异质性，轻重不一，较轻的病例由于症状不典型易被漏诊。根据德朗热综合征临床表现特点可分为3型。

Ⅰ型（经典型）：具有典型的面部特征及颅骨畸形。主要包括连眉、睫毛长且卷曲、毛发浓密、耳位低、发际低、鼻梁低平、鼻孔前倾、人中浅且长、腭弓高，小头畸形，前臂、掌骨、指骨短小以及合并各系统畸形等，主要由NIPBL基因突变引起；出生后出现中度至重度的精神运动发育迟滞，可导致患儿严重残疾，甚至死亡。

Ⅱ型（轻型）：面部特征及颅骨畸形表现不典型，由SMC1A及SMC3基因突变引起，随年龄增长逐渐表现明显，可出现轻度精神运动发育迟滞，而严重的宫内、宫外发育迟缓很少见。

Ⅲ型（德朗热综合征相似型）：3型多与染色体的非整倍体或致畸突变有关，临床表现多样，可影响神经发育、颅面部发育、胃肠系统以及肌肉骨骼系统等。

诊断依据

典型的面部特征、多发畸形，并伴有严重生长发育落后常作为诊断依据，分子生物学检测出相关基因突变可作为确诊依据。如果产前发现原因不明的胎儿畸形、胎儿生长受限、羊水过多或过少，血清妊娠相关蛋白水平偏低，应高度警惕本病。

2018年，首部CdLS国际共识提出：CdLS的表型由临床特点及体征组成，体征分为主要特征（每1项记2分）和提示性特征（每1项记1分）。

临床诊断标准：

1、分数≥11分且存在至少3个主要特征，则为经典 CdLS；

2、得分为9~10分且存在至少2个主要特征，则为非经典 CdLS；

3、得分为4～8分且存在至少1个主要特征，则足以进行分子检测；

4、得分<4分，不足以进行分子检测；

分子检测建议：首选二代测序检测，若结果阴性，继续进行嵌合变异检测；如果上述检测仍为阴性，可利用多重连接依赖性探针扩增技术检测 NIPBL基因的缺失或重复变异。

基因检测

德朗热综合征基因异常检出率为65%，CdLs患者由以下几个基因突变导致：黏着素调节剂NIPBL（50%~60%），SMC1A（5%）和SMC3（5%）。此外，RAD21、HDAC8以及新发突变基因EP300、ANKRD11也是导致 CdLs的常见致病基因。CdLs中涉及的所有基因都编码一系列黏着蛋白复合物和相关蛋白，黏着素负责确保在细胞分裂过程中纠正染色体分离，此外，还可以调节基因表达和DNA修复。

因此，任何编码黏着蛋白基因的巨大变异都可能影响胚胎发育的早期阶段。NIPBL突变的患者在肢体异常、生长发育迟缓和认知功能落后方面受到的影响更大，并且NIPBL中截短突变的患者具有更严重的表型。NIPBL、SMC3、RAD21的遗传方式为常染色体显性遗传，而SMC1A和HDAC8为X-连锁显性遗传。研究发现，全外显子组测序对未确诊疾病的诊断率较经典遗传诊断方法高。因此，建议基因检测采用全外显子组测序的方法进行。