近日，Chiesi Global Rare Diseases和Protalix BioTherapeutics共同宣布，FDA已批准聚乙二醇化α-半乳糖苷酶A替代疗法新药Elfabrio（pegunigalsidase alfa）上市，用于治疗成年法布里病患者。
法布里病（Fabry disease）是一种X染色体连锁的罕见遗传疾病，由称为α-半乳糖苷酶A的酶缺乏和细胞中某些脂质的堆积引起，属于溶酶体蓄积病。患者体内的GLA基因往往出现突变，因此不能产生足够的GLA酶，这会让它的代谢产物球三糖神经酰胺（Gb3）在体内不断累积，它会影响身体的许多部位，包括皮肤、眼睛、胃肠系统、肾脏、心脏、大脑和神经系统。由于X染色体连锁的特性，据估计，全世界每4-6万名男性中就有1人受到这种疾病的影响。
图片来源：Sangamo官网
Elfabrio是一种聚乙二醇化酶替代疗法（ERT）。它是一种在植物细胞培养物中表达的重组人α-半乳糖苷酶-A酶，旨在提供较长的半衰期。
Elfabrio的安全性、耐受性和有效性已在140多名患者的综合临床开发计划中进行了长达7.5年的随访治疗研究。它已在未接受过ERT治疗和接受过ERT治疗的患者中进行了研究，包括一项满足其主要终点的头对头试验，证明Elfabrio在控制肾小球滤过率（eGFR）下降方面的疗效非劣于阿加糖酶β，并且证明Elfabrio一般耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度。
关于法布里病的全球上市药物总共有6款，主要以酶和小分子药物的治疗为主。酶替代治疗（ERT）是给予外源性补充α-Gal A，对法布里病患者的治疗显著。同时研发出小分子药物增强α-Gal A酶活性，从而减少患者细胞内GL3的沉积。酶替代疗法是目前治疗这种罕见疾病的标准疗法，必须每两周输液一次。
ERT疗法是治疗法布里病的基石，对于患者的生存状况有着积极效果，但相较于传统的酶替代疗法，基因疗法表现出诸多优势。
➤可有效向呼吸系统转导基因，酶分子量较大，难以穿透血脑屏障，因此酶替代疗法目前很难改善呼吸系统相关的神经系统病变
➤可内源性稳定表达目的基因，免疫原性低，而酶替代疗法免疫原型强，大幅削弱治疗效果
➤可极大改善给药周期，酶替代疗法给药周期为两周一次，而基因治疗仅需一次性输液
➤具有长效性，研究表明AAV介导的基因表达，可让酶活力较长时间表达一定水平
2023年2月，4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布了其在研AAV基因疗法4D-310治疗法布里病心肌病的1/2期最新临床试验数据。4D-310是利用C102载体高效传递GLA基因，因该优化的载体具有较高的转染能力，能够在单次低剂量静脉给药后直接纠正心肌细胞内的AGA酶功能，旨在逆转法布里病患者的心肌病，而这种疾病也是导致法布里病患者死亡的主要原因。
图片来源：Sangamo官网
2023年3月，Sangamo公司正在开发的一种法布里病的基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920），是用于法布里病的肝脏靶向的AAV基因治疗，处于临床1/2期研究中。此外，ST-920已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和以及欧洲药品管理局（EMA）颁发的孤儿药认证。
值得一提的是，目前国内关于法布里病批准上市的武田中国旗下瑞普佳®（阿加糖酶α）以及赛诺菲子公司Genzyme研发的阿加糖酶β，均为酶替代疗法。但进行基因疗法治疗法布里病的临床前研究已有多项进行，截止到2022年12月31日，北海康成（北京）医药科技有限公司已从LogicBio Therapeutics获得许可，开发用于治疗法布里病和庞贝病的基因疗法。
图片来源：北海康成官网
罕见病的治疗目前仍旧困扰着许多患者，传统的酶替代疗法还有着进步的空间，但新兴的基因疗法也拥有着广阔的前景，相信随着对领域技术的不断研究，将会惠及更多的罕见病患者。
参考资料：
1.各公司官网
