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浙江大学严庆丰等发现修复线粒体和改善心脏功能的潜在药物与新靶点

发布时间：2023/06/09

线粒体是真核细胞内制造能量的细胞器，被称为细胞的“发电机”。它不仅是真核细胞的能量代谢中心，也是细胞生命活动的信号转导中枢。日常生活中，因发电机故障造成的停电，会给我们带来诸多不便；而对我们的身体来说，线粒体出现功能障碍也将导致一系列临床异质性疾病暨线粒体疾病。目前，线粒体疾病多为对症性支持治疗，尚缺乏根本性的有效治疗手段和药物。因此，发现新的线粒体疾病药物是患者的迫切需求，具有重要的临床意义。

线粒体疾病除少数仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统，特别是脑、心、肌肉等高能量需求的组织和器官。线粒体疾病的临床症状复杂，表现为生长发育迟缓，肌肉协调性低、肌无力，神经功能障碍，意识模糊、定向障碍，感染风险增加等；导致眼睑下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、运动不耐受、心肌病、感觉神经性耳聋、视神经萎缩、色素性视网膜病、糖尿病、痉挛或惊厥、痴呆、偏头痛、类卒中样发作、舞蹈症和痴呆等多种症状。

线粒体疾病是由线粒体基因（mtDNA）或核基因（nDNA）突变导致的一组遗传性疾病，人群总发病率约为1/5000，主要包括Leber’s遗传性视神经病（LHON）、亚急性坏死性脑病（Leigh综合征）、伴破碎红纤维肌阵挛癫痫（MERRF）、线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中发作综合征（MELAS）等线粒体脑病/肌病/脑肌病/心肌病，以及神经退行性疾病和代谢疾病等。

浙江大学生命科学学院严庆丰教授长期从事线粒体功能障碍与人类疾病的研究，其中一种是线粒体肥厚型心肌病（线粒体HCM），即mtDNA突变导致的肥厚型心肌病。HCM是青少年心源性猝死的常见原因，由于临床表现的异质性，常规HCM药物对线粒体HCM存在局限性。因此，寻找更有效的化合物对进一步阐明HCM的致病机制和治疗HCM患者都至关重要。

此前，严庆丰与合作者已经发现了新的HCM相关mtDNA突变，该突变会导致线粒体功能障碍，特别是造成ATP合成效率降低、Ca²⁺稳态失衡等，使得HCM心肌细胞呈现体积增大、电生理异常等表型。

2023年5月18日，严庆丰、刘忠、梁平和周如鸿共同通讯在The Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表了题为“1-Deoxynojirimycin promotes cardiac function and rescues mitochondrial cristae in mitochondrial hypertrophic cardiomyopathy”的研究论文，发现1-脱氧野尻霉素（DNJ）具有重构线粒体HCM心肌细胞线粒体嵴，并改善心脏功能的作用，阐明了DNJ的线粒体拯救与细胞功能修复的机制，为研发线粒体肥厚型心肌病的创新药物提供了新思路。

研究者利用线粒体HCM特异性转线粒体细胞模型和诱导多能干细胞定向分化心肌细胞（iPSC-CMs）模型，通过两步法表型筛选，发现小分子化合物DNJ（一种存在于桑树及其他植物和微生物中的多羟基生物碱）可以显著改善疾病心肌细胞的线粒体膜电势、ATP合成效率、氧耗速率等线粒体功能；提高疾病心肌细胞在半乳糖培养基中的存活能力，降低其异常节律跳动频率、心律失常样Ca²⁺瞬变、动作电位时程延长等异常电生理特征，并且使肥大心肌细胞的体积变小。

研究者进一步鉴定出DNJ的靶标蛋白是线粒体内膜蛋白OPA1。DNJ通过促进OPA1多聚化，重构线粒体嵴等超微结构，重塑HCM心肌细胞的线粒体功能，进而改善HCM心肌细胞的病理表型。该结果在心肌肥厚小鼠模型中得到验证：经DNJ处理，疾病小鼠的左心室射血分数、短缩分数、左心室舒张末期直径和左心室收缩末期直径均有显著改善；心肌肥厚和纤维化程度降低。DNJ的半有效浓度（EC50）仅为十纳摩尔级，显示其与靶标蛋白很高的亲和力，而细胞毒性浓度高达毫摩尔级。结果提示DNJ是线粒体肥厚型心肌病的潜在治疗剂。

该研究创建了基于线粒体功能修复和细胞表型改善的两步法药物筛选新技术，不仅发现了线粒体肥厚型心肌病的潜在治疗剂，更为其他线粒体疾病患者的个体化药物研发提供了一个新平台。DNJ作为一种多羟基生物碱，细胞毒性低、临床安全性较好；通过优化DNJ结构，合成确定候选化合物，将具有很强的临床竞争力。新鉴定的DNJ靶标蛋白是线粒体内膜蛋白OPA1，对于维持线粒体结构至关重要，DNJ与OPA1的互作机制清晰；目前以OPA1为靶点的药物很少，且多为抑制剂。

因此，利用该研究成果，有望进一步开发出药物和靶点双创新的一类新药，并具有拓展治疗其他线粒体疾病的潜力。相关成果已申请专利，具有原始创新性和完全的自主知识产权。