对人类基因组的研究和分子生物学的发展为发现新型药物开辟了新的途径。罕见病药物开发，从最初的基于蛋白质的治疗药物（蛋白、肽和抗体）到最近的核酸治疗、基因和细胞疗法，新药研发的重点不再局限于抗体、蛋白和传统的小分子药物，小型核酸药物、干细胞药物和基于PROTAC技术的酶蛋白降解剂成为新药研发的重点方向。
小分子药物
小分子药物的研究和开发一直是制药公司的重点，也是药物发现和开发的主流。计算机辅助筛选以及化学和生物学的技术进步提高了发现和设计新药的时效性，特别是在小分子药物领域，人工智能（AI）辅助新药研发已经成为热点。AI可以利用现有数据对数据库中的文献信息进行分析和整合，可以快速识别和筛选出对治疗罕见病有效果的化合物。例如，Benevolent Bio（英国公司）利用技术平台JACS从100个可以治疗ALS的潜在化合物中筛选出5个化合物，并确认其中4个化合物对治愈运动神经变性有效。
通过引入更高效的筛选技术和开发化学库进行过滤，排除不理想的药物结构，有针对性的筛选和更高质量的疾病模型，推动了小分子药物在罕见疾病方面的成功。例如，为了治疗囊性纤维化，Vertex公司首先在体外筛选的基础上开发了CFTR增强剂Kalydeco（ivacaftor），然后开发了一种促进CFTR转运的Orkambi（lumacaftor和ivacaftor）复方制剂，用于治疗F508del突变体CF，最后该公司开发了针对一个或两个F508del等位基因的三成分复方制剂Trikafta(elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor联合包装)。
LSD（麦角二乙酰胺）是相当常见的小化合物的例子，有可能针对所有器官。针对ERT制备成本高、需要注射且无法穿透中枢神经系统（CNS）的缺点，Actelion Pharms公司的Zavesca（麦格司他）和健赞公司的Cerdelga（依利格鲁司他）这两种抑制缺陷酶底物生物合成的LSD小分子疗法已经被批准用于治疗LSD的戈谢病。
总之，使用深度学习方法的人工智能技术和表型筛选的新技术来定位具有所需治疗潜力的化合物，可以发现新的药物适应症，而且对病因不明的不常见疾病开发也有帮助。
小核酸药物
小核酸药物在生物制药领域发展迅速，由具有特定设计序列的核苷酸组成。由于近年来核酸修饰和传递载体技术的突破，小核酸药物现在是治疗罕见疾病的有效工具之一。
小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）等核酸药物。由于基因修饰和传统药物的作用，在治疗遗传性疾病方面也取得了突破性进展。例如，渤健公司的Spinraza（诺西那生钠）是有史以来第一个被FDA许可用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的药物，其作用是附着在SMN2基因转录产生的前体mRNA上，改变RNA剪接模式，随后增强正常SMN蛋白的表达。Milasen是一种含有22个核苷酸的反义寡核苷酸，其骨架和糖化学修饰与诺西那生钠相同，可用于治疗巴腾病。目前全球有14种小核酸药物获批上市，包括9种ASO药物、4种siRNA药物和1种核酸诱导剂（表1）。
表1.全球批准上市的小核酸药物[1]
其中80%是反义寡核苷酸药物，用于治疗罕见的遗传性疾病，特别是杜氏肌肉营养不良症(DMD)。DMD也被称为假性肥大性肌肉萎缩症，是症状最严重的肌肉萎缩症。SareptaTherapeutics公司的Exondys 51（eteplirsen）是FDA批准的第一个治疗DMD的基因疗法，是一种专门针对51号外显子的反义核苷酸药物。除了Exondys 51之外，SareptaTherapeutics还有其他三种针对不同基因位点的产品获批上市：2019年的Vyondys 53(golodirsen)、2020年的Viltolarsen（DMDE53）和2021年的Casimersen（DMDE45）。
小核酸药物是继小分子药物和蛋白质药物之后的一类新的药物，比小分子药物有许多优势，包括能够靶向许多无法靶向的疾病蛋白，给罕见疾病的治疗带来了新的希望。
造血干细胞药物
干细胞的重要价值之一体现在其在疾病治疗方面的应用，特别是在治疗罕见病的道路上也取得了一定的进展，国际上一些罕见病已经有了相应的治疗药物。例如，Osiris（美国公司）开发的proximal获FDA批准上市，这是第一个治疗克罗恩病和儿童移植物抗宿主病的干细胞疗法药物。2012年，FDA批准Athersys（美国公司）的干细胞疗法MultiStem上市，适用于I型粘多糖储存病。
将干细胞疗法与基因疗法相结合，欧洲已经推出了4种造血干细胞基因疗法，其中3种用于治疗罕见疾病。腺苷脱氨酶缺乏症导致严重联合免疫缺陷病，用2016年授权批准的基因疗法Strimvelis。2020年由Orchard Therapeutics开发的Libmeldy批准上市，用于治疗早发性杂合性脑白质营养不良症。蓝鸟生物在2021年批准的Skysona，用于治疗肾上腺脑白质营养不良症。
目前正在开发的一些干细胞疗法的适应症正在扩展到罕见疾病，如Temcell，一种治疗移植物抗宿主病的骨髓间质干细胞产品，于2016年在日本批准上市，今年正在扩展到治疗表皮松解症的研究。
此外，帕金森症和肢端肥大症等不常见疾病的干细胞疗法都已进入临床试验的晚期阶段，并越来越接近批准上市。
PROTAC蛋白降解剂
蛋白质降解靶向嵌合技术（PROTAC）经过20多年的改进和发展，是目前新药研发领域的热点之一，为企业开发新药提供了一个全新的方向。
与传统的小分子药物相比，PROTAC能够调控许多小分子药物或抗体无法达到的靶点。该技术的核心是将小分子化合物设计成新型药物，通过降解靶标蛋白解决小分子抑制剂经常出现的耐药性问题。
结合小分子药物和小分子核酸的优点，PROTAC在罕见病领域具有非常广泛的应用和发展潜力。
此外，其通过降解目标蛋白来控制体内蛋白含量的方法也大大拓展了其应用潜力。通过降解目标蛋白来调控体内蛋白成分的方法大大增加了潜在的治疗目标的范围。
目前，罕见病新药的开发主要集中在基因疗法、干细胞疗法和小核酸疗法上，这改变了许多具有挑战性的疾病的治疗格局。例如，对血液疾病、肿瘤疾病和免疫系统疾病有治疗作用。越来越多的证据表明，这些疗法在治疗罕见疾病方面也发挥着关键作用。总之，预计未来罕见病的治疗将取得重大进展。
参考资料：
[1] Han Q, Fu H, Chu X, Wen R, Zhang M, You T, Fu P, Qin J, Cui T. Research advances in treatment methods and drug development for rare diseases. Front Pharmacol. 2022 Oct 12;13:971541. doi: 10.3389/fphar.2022.971541. PMID: 36313320; PMCID: PMC9597619.
