概要

2023年7月31日，Ultragenyx制药公司宣布，已经开始对第二剂量递增队列的的剂量和安全性审查，该试验是肝豆状核变性的潜在基因疗法UX701的关键阶性Cyprus2+研究。该公司的实验性AAV9基因治疗旨在通过单次静脉注射，稳定表达ATP7B铜转运蛋白，以期在肝豆状核变性患者中实现铜代谢正常化。

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关于肝豆状核变性

肝豆状核变性也叫Wilson病是一种由ATP7B基因突变引起的罕见遗传疾病，该突变导致ATP7B蛋白（铜的转运蛋白）的产生不足，这种铜结合蛋白的功能丧失导致肝脏和其他组织（尤其是中枢神经系统）中铜质积累，以及铜蓝蛋白无法正确分配铜质。肝豆状核变性患者会出现肝脏问题、神经系统问题问题等。患有肝病的患者可能会出现疲劳、食欲不振、腹痛和黄疸等症状，并可能进一步发展为纤维化、肝硬化、威胁生命的肝功能衰竭和死亡。目前肝豆状核变性患者通过减少铜的吸收或使用终身螯合疗法从体内移除过量的铜来治疗，但仍存在未满足的需求，因为一些接受治疗的患者会经历临床恶化和严重的副作用。

关于UX701

UX701是一种正在研究中的AAV9基因治疗，旨在通过一次静脉注射稳定表达ATP7B铜转运蛋白。在临床前研究中，已经显示出可以正常化体内的铜运输和排泄。美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予UX701孤儿药品认定。

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据了解，截至2023年7月11日，第一剂量队列中，UX701表现出良好的耐受性，且未观察到意外的相关治疗突发不良事件。数据安全监测委员会建议Ultragenyx公司继续以1.0 x 10^13 GC/kg的更高剂量对患者进行治疗。目前研究人员已经对第1名患者进行了剂量给药，并确定筛选了其余4名患者，以便在第二组中进行给药。Ultragenyx公司计划在今年完成整个试验的第一阶段的入组，并预计将在2024年上半年分享初步数据。

Cyprus2+的1/2/3期研究设计

这项研究旨在评估UX701对肝豆状核变性的潜在治疗作用，研究设计分为三个阶段。1期阶段将对UX701的最多三种剂量的安全性和有效性进行评估，共持续52周，并选择一种剂量进入2期段并进一步评估。在此阶段，将有15名患者分批接受剂量注射，以评估5.0 x 10^12 GC/kg和1.0 x 10^13 GC/kg以及2.0 x  10^13 GC/kg的剂量。

当试验进入2期阶段，新的患者队列将按2:1的比例随机分配接受UX701的选定剂量或安慰剂，至第52周将进行主要的安全性和有效性分析。主要有效性终点是24小时尿铜浓度的变化和标准护理（SOC）药物在第52周的减少百分比。在最初的52周研究期间后，所有患者都将在3期进行长期随访。

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Ultragenyx的首席医疗官Eric Crombez博士表示:“我们对第一批队列中的安全数据和早期观察到的铜正常流通信号的结果感到鼓舞，以及研究设计和入选标准的改进都推动了入组的加快。开放标签设计和扩大包容标准使我们能够入组那些可能无法通过螯合剂和(或)锌进行良好管理的受试者。”

新闻来源

1. Ultragenyx Announces Initiation of Dosing in Second Cohort of Pivotal Phase 1/2/3 Cyprus2+ Trial Evaluating UX701 Gene Therapy for the Treatment of Wilson Disease. Jul 31,2023. From https://www.globenewswire.com/news-release/2023/07/31/2714842/20739/en/Ultragenyx-Announces-Initiation-of-Dosing-in-Second-Cohort-of-Pivotal-Phase-1-2-3-Cyprus2-Trial-Evaluating-UX701-Gene-Therapy-for-the-Treatment-of-Wilson-Disease.html