7月14日，CDE受理Biogen开发的托夫生注射液（商品名“Qalsody”，曾用名“Tofersen”）在中国的申请，这款针对SOD1突变的反寡义核苷酸是FDA批准治疗ALS（amyotrophic lateral sclerosis，肌萎缩侧索硬化，俗称“渐冻症”）的首款疗法。
图片来源：CDE官网
罕见病ALS概况 ALS是一种进行性神经退行性罕见病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞。ALS患者的大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。目前，许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者（SOD1-ALS）约占了ALS患者的2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。
Qalsody是一种反义寡核苷酸，分子量为7127 Da，它可以与编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，以减少突变的SOD1的生成。 Qalsody的获批之路虽然坎坷，但相较于众多失败的候选药物来说，最终结果还是好的。从2015年Qalsody获得IND批准，到今年4月25日最终获得FDA加速审批，已经过去了八年时间。Qalsody的获批，离不开渤健与FDA的积极沟通。 2021年，Qalsody的III期临床试验（VALOR）结果未达到主要终点（ALSFRS-R总评分）。VALOR研究结果显示：在主要分析（快速进展）人群中，ALSFRS-R总评分从基线至第28周变化的主要疗效终点方面没有达到统计学显著差异。渤健对研究数据进行了重新挖掘后，有了新的发现——虽然两组的主要终点没有统计学差异，但是生物标志物（biomarker）研究显示，Qalsody可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，且降低了与神经轴突损伤相关的血浆神经丝轻链（NfL）的水平。于是渤健就与FDA商议看，能不能将主要终点换成已完成的次要终点：总CSF SOD1蛋白（一种靶标参与的标志物）与基线相比变化，在快速进展人群、缓慢进展人群中，Qalsody组和安慰剂组观察到的差异分别为38%、26%。第二个关键次要终点潜在生物标志物血浆神经丝轻链（NfL）与基线相比也发生变化，在快速进展人群、缓慢进展人群中，Qalsody组和安慰剂组观察到的差异分别为67%、48%。由于渐冻症在此前尚未有可行的治疗疗法，临床存在需求，所以渤健的这款孤儿药在与FDA的沟通过程中就存在很大的“博弈”的空间。 Qalsody的1-2期临床研究，图片来源：NEJM Qalsody的3期临床研究结果未达到主要临床终点，图片来源：NEJM 用Qalsody治疗之前和期间的血清神经丝轻链（sNfL）浓度变化，图片来源：PUBMED Qalsody获批后续 为了进一步证实Qalsody的临床益处，一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验（ATLAS）正在尚未出现ALS症状，但其体内biomarker出现ALS样改变的SOD1基因突变携带者中进行。这项研究将评估与安慰剂相比，接受该产品治疗的ALS患者在试验期间出现ALS症状的比例。我们也期待ATLAS试验后续能有积极结果。 ATLAS的试验设计，图片来源：PUBMED 参考资料： 1.Miller TM, etc. VALOR and OLE Working Group. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110.
2.Miller T, etc. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):109-119.
3.Benatar M, etc. Design of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Tofersen Initiated in Clinically Presymptomatic SOD1 Variant Carriers: the ATLAS Study. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1248-1258.
4.Meyer T, etc..Neurofilament light-chain response during therapy with antisense oligonucleotide Tofersen in SOD1-related ALS: Treatment experience in clinical practice. Muscle Nerve. 2023 Jun;67(6):515-521.
5.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-tofersen-phase-3-study-and-its
