弗里德里希共济失调（FA）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由FXN基因内的鸟嘌呤-腺嘌呤（GAA）三核苷酸扩展引起，该基因编码frataxin（FXN）蛋白。FXN功能不足会损害线粒体内的铁代谢，导致铁的积累和沉积以及氧化应激。

一般来说，FA患者的临床表型包括步态和肢体共济失调、构音障碍、脊柱侧弯和感觉障碍。也可能发生继发性疾病，如心肌病和糖尿病。

因此，该疾病的管理需要采取多学科的方法，将药物治疗与物理、职业和语言治疗相结合，同时根据需要通过手术来控制FA的症状和疾病相关的并发症。

近日，研究者在《今日药物发现》中汇总了治疗FA的方法，这些疗法有令人鼓舞的证据。

抗氧化剂

美国食品药品管理局（FDA）最近批准了omaveloxolone（Skyclarys™），一种核因子红细胞衍生的2号相关因子2的激活剂，作为治疗FA的第一个疗法。根据临床试验数据，omaveloxolone减缓了疾病的进展，从而减轻了疾病负担。

然而，omaveloxolone并不能彻底治愈FA，为FA患者寻找治疗方案仍然是一条艰难的道路。

其他被证明有潜力作为FA治疗的抗氧化剂是EPI-743，一种vatiquinone氧化还原疗法，以及RT001，一种稳定的氘代亚油酸同源物。

在一项双盲、安慰剂对照的FA试验中，EPI-743被认为是安全的，并在24个月内改善了神经功能。然而，在改善心脏功能和视觉敏锐度方面似乎不太有效。

在一项针对FA患者的1/2期双盲试验中，RT001增强了心肺功能，但没有增强神经功能。根据试验结果，总的最大剂量为9.0克/天，耐受性良好。然而，RT001也有一些注意事项，因为它需要被代谢成可穿透脑组织的可溶性物质，而且当单剂量超过9.0克时，可能会导致胃肠道的副作用。

理论上，idebenone是一种自由基清除剂，可能对治疗早期的FA患者有帮助。然而，一项3期研究发现，在接受idebenone治疗的小儿患者中，心脏状况和神经功能没有明显改善。然而，这些结果可能受到选择偏差和相对较短的观察期的限制。

富马酸二甲酯和白藜芦醇被证明可以调节来自FA患者的某些细胞类型中的FXN表达水平。然而，还需要进一步的研究来确定它们作为FA疗法的潜在作用。

离子螯合剂

铁螯合剂，如去铁胺和去铁酮，旨在防止铁在FXN缺陷的细胞线粒体中的积累。

特别是去铁酮，已被证明在几个FA模型中拯救心肌细胞免受铁积累的影响。然而，一项为期6个月的随机安慰剂对照试验发现，使用去铁酮治疗的患者的神经系统没有任何改善。当用40毫克/公斤的剂量治疗时，这些病人的临床评分甚至恶化了。另一方面，较低剂量的心脏症状得到了缓解。

最近，铁蛋白酶抑制剂，如亲脂性亚甲基紫类似物，已经成为具有治疗FA潜力的化合物，但还需要进一步研究。

表观遗传学疗法

组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如2-氨基苯甲酰胺，已被证明可以上调FXN的表达。然而，2-氨基苯甲酰胺在动物模型中显示出不理想的大脑渗透性，并引起胃肠道毒性。因此，替代化合物，如Click-1，目前正在研究中。

烟酰胺（也被称为维生素B3）也能上调FXN的表达，这在动物实验和招募FA患者的小型开放标签试验中得到了证明。然而，尽管烟酰胺的耐受性很好，但在治疗8周后并没有改善患者的临床评分量表。此外，在FA患者的诱导多能干细胞衍生的神经元中进行的一项研究表明，烟酰胺诱导的FXN上调不能持续。

Sulforaphane，一种小型的亲脂性异硫氰酸酯产品，能够恢复FA成纤维细胞的FXN表达。此外，它具有强大的抗氧化和抗炎特性。然而，还需要进一步的研究来确定莱菔子对FA的治疗潜力。

基因疗法

鉴于FA的遗传背景，基因治疗已成为该疾病的一个有吸引力的治疗方案。不同的传递工具，如表达FXN的腺相关病毒和锌指介导的编辑方法，已成功应用于恢复FXN在细胞模型中的表达。然而，这两种方法都有局限性。

最近，研究人员使用簇状规则间隔短回文重复（CRISPR）/Cas9基因编辑工具，去除小鼠模型和人类细胞的FXN中的GAA扩展位点。尽管结果很有希望，但人们对移植排斥反应、过度表达FXN的毒性以及基因编辑造成的双链DNA断裂的积累表示担忧，这将延迟细胞增殖。

蛋白疗法

蛋白疗法已经在FA进行了研究。其中包括合成的寡核苷酸，如抗AAG gapmer寡核苷酸，与其他化合物相比，它们可能具有更好的结合亲和力和有效性。然而，目前仍缺乏评估其毒性的研究。

另一种方法是用转录激活剂阳离子肽作为载体来替代FXN融合蛋白。这种方法被成功地应用于FA的啮齿动物模型，导致寿命延长。就局限性而言，它显示出乌头碱酶活性的恢复率相对较低，其疗效取决于疾病阶段。未来在更合适的FA神经元模型中的研究对于确定其作为FA疗法的潜力是最重要的。

补充性合成转录延伸因子（Syn-TEF1）和干扰素（IFN）-c-1b，一种重组的细胞因子，也作为分子方法出现，有可能应用于FA治疗。

Syn-TEF1允许FXN在GAA重复扩展诱导的RNA聚合酶II活性暂停下转录。在几个再现疾病不同阶段的FA细胞模型以及小鼠模型中的研究支持其特异性和疗效。Syn-TEF1的安全性、脑穿透性和疗效仍有待进一步的体内研究和临床试验来探索。

IFN-c-1b增强FXN表达的能力已在各种类型的细胞中得到证实，并在动物研究中取得了良好的治疗效果。然而，一项为期6个月的双盲试验未能显示修改后的弗里德里希共济失调评分表得分和FXN水平与安慰剂的改善。

联合治疗

研究者表示：弗里德里希共济失调的异质性很可能决定了需要使用组合治疗方式对患者进行有效和个性化的治疗。

联合疗法的研究仍处于非常早期的阶段。目前的研究只测试了去甲肾上腺素与idebenone的组合，没有一项研究显示在缓解神经功能紊乱和心脏并发症方面有任何明显的有益结果。只有1项研究显示在减少FA患者的心脏病变方面有轻微的改善。然而，所有的研究都受到小样本量和选择偏见的限制。

需要进一步的研究来证实这种疗法和其他联合疗法对FA的潜在附加价值。