不久前，国家第二批罕见病目录的公布，让罕见病群体与相关从业者深受鼓舞，而围绕缺乏治疗手段的遗传性罕见病，还有一个好消息到来——国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》的征求意见稿（以下简称“意见稿”），为罕见病基因治疗产品的研发提出了指导性建议。

全球范围内，基因治疗已成为医药产业的热点。对国内广大罕见病患者而言，本土基因治疗方案的研发，无疑是距离最“近”的希望。上述“意见稿”指出，CDE已收到多个罕见病基因治疗产品的沟通交流和临床试验申请。

那么，国内罕见病基因治疗产业的发展，有着怎样的现状与前景？关注罕见病近20年的北京大学医学遗传学系副主任黄昱，近日接受“医学界”采访指出，面对国内纷纷涌现的罕见病基因治疗研发，可以持审慎乐观的态度。

整体发展可期，原研仍需努力

上述“意见稿”介绍，基因治疗产品主要作用机制有正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式；大约 80%的罕见病由单基因缺陷导致，基因治疗是治疗罕见病的重要手段之一。

“说到罕见病的基因治疗，很多国内患者都会把目光投向国外，但近些年，我国在这一领域的研发能力已经有了迅速发展。”黄昱认为，国内针对部分罕见病的基因治疗研发，从技术上已经不存在难以逾越的门槛。

根据他的了解，脊髓性肌萎缩、庞贝病、血友病等位列国家第一批罕见病目录的疾病，国内都有团队在研发基因治疗方案，并且一个病种有多条研发赛道的场景并不少见。进展较快的情况，如庞贝病，已有基因治疗的相关研究者进入到临床试验阶段，值得期待。

黄昱也在开展一项以基因治疗为目标的探索性研究，所针对的疾病是神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）2型。这是一组遗传性神经系统变性病，多在儿童期发病，临床症状包括进行性痴呆、难治性癫痫发作和视力丧失等。最近，NCL恰好入选了第二批罕见病目录，位列第55位。

黄昱介绍，这一疾病的2型患者，在欧洲发现更多一些，在国内相对更为罕见，患者预期寿命也较短。现在，他负责的这项研究已建立了模拟NCL突变基因的动物模型，“目前取得了一定进展，还需要继续收集数据，验证了可行性概念后，就可以为之后的临床试验做准备了。”

在他看来，目前基因治疗的原理、策略已被广泛掌握，对科研、产业界来说，明确了致病突变基因的罕见病，研发基因治疗药物正在“从一个科学问题变成工程管理问题”，考验从业者的是如何妥善把控项目的发起、推进、风险控制等环节，如果能保证工作的持续性，确实可以对产出抱有信心。

但是，基因治疗的前期投入巨大，在患者人数较少的罕见病领域，这条研发之路更是挑战重重。现在令黄昱比较遗憾的是，尽管国内并不乏有能力的团队和人才，但因为资金、受关注度等原因，目前在全球的基因药物研发产业链中，仍处于比较下游的地位。

“现在有的研发模式是，国外的投资人立项、融资，从药物的早期设计到药理研究、临床试验，每个环节都有中国团队参与，但药品的所有权与定价权不受我们掌控，在此情况下，即便药物上市，让中国患者用上药也仍有距离，”黄昱表示，“随着国内创新药产业整体水平的发展、原研能力的不断增强，这种局面未来应该会有所改观。”

“指导原则”重在让研发少走弯路”

本次《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》（征求意见稿）中，对临床试验设计要点提出了一系列建议，包括如何选择受试者、研究设计、给药方案、有效性和安全性评价、药代动力学研究和药效学研究等方面，并在风险管理上列举了需要考虑的重点情况。

在黄昱看来，本次“意见稿”在研究设计的指导上有着诸多亮点。罕见病患者人数比较少，同时部分患者病情较重，如果都需要开展随机双盲对照试验，药物研发在效率上、伦理上可能面临着不同程度的困难，而“意见稿”在鼓励随机对照试验、安慰剂对照之后，又提出了多项指导建议：

黄昱认为，受试者自身对照设计、单臂试验设计的提出，对罕见病基因治疗药物研发有着重大意义，有助于提升医药产业研发罕见病药物的积极性，但这也意味着需要把“准备工作”做得更到位，即疾病自然史数据的收集。

“能够感受到，指导原则的初心是鼓励研发方早日启动项目，不要觉得条件不具备就放弃或暂停。对于相应罕见病的自然史，如果有充分的资料当然更好，如果相关文献不足，那么研发团队自己需要做好自然史研究，探究相同种族、相似背景下的患者病情发展变化规律，在单臂试验阶段进行有效的对照。”

在这方面，CDE最近发布了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》，指出在药物研发上，疾病自然史研究有助于全面和深入理解疾病发展的全过程，准确识别疾病发展中敏感且重要的变化因素，从而在新药研发的各阶段发挥重要作用。

黄昱强调，罕见病药物研发一定要在前期“多做准备”，才能在之后“少走弯路”。

重视患者组织的价值

本次“意见稿”也指出了患者参与基因治疗药物研发的意义，表示“鼓励患者参与研发”，并认为在罕见病基因治疗产品研发立题、整体研发计划、临床试验开始前、临床试验实施中以及完成临床试验后等各个阶段，都能够纳入患者来全程参与

同时指出，在罕见病药物研发中，鼓励应用患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）以反映药物对罕见病患者生活质量、体验的改善和其临床价值，并将PRO作为对主要终点的重要支持性数据，鼓励开发PRO量表，并进行方法学验证，也可考虑将PRO开发为主要终点之一或关键次要终点。

20年来，黄昱见证了国内罕见病患者组织不断发展的过程，许多组织正在成为资源的汇集者与社群支持、药物研发等工作的推动者。黄昱一直呼吁关注罕见病群体全方位的需求，不仅是疾病诊疗，患者的教育、就业、组建家庭、生育等方面，都可能面临不同程度的困难，并且完全可以在社会支持下解决，在这方面，病友会起到了鼓励病友、链接支持的重要作用。

而在药物研发中，黄昱指出，患者组织发挥作用的空间同样越来越广阔，可以为疾病的自然史研究、临床试验的进行以及结局报告等，提供更为专业、细致的支持。医药产业在罕见病领域的发力，如果能与足够专业的患者组织深入合作，一定能事半功倍。

小结

作为一名医学遗传学方向的教师，黄昱常常鼓励医学生，罕见病领域值得多多关注，作为生命科学和临床医学的前沿方向，投身其中，有望产出可观的科研成果，如今，也有着更多支持基金在聚焦这一领域。

而对罕见病领域的基因治疗药物研发，身为从业者中的一员，黄昱也相信未来能听更多国内的好消息。随着相关指导意见、支持性政策陆续出台，在规范化的基础上给予鼓励，在全球罕见病基因治疗的方向上，中国创新药产业能逐渐拥有一定的原研能力与竞争力，最终造福国内罕见病患者。