SMA是一种罕见的神经肌肉病，呈常染色体隐性遗传，发病率约1/30000～1/6000，以进行性肌肉无力和萎缩为主要表现。发病机制为运动神经元存活基因（SMN1）纯合缺失导致SMN蛋白水平过低，继发神经元变性和死亡。但SMN2作为功能性备份基因，可部分弥补SMN1不足带来的缺陷。因此，疾病严重程度与SMN2基因拷贝数的多态性成反比。此病预后极差，未经干预的重型患儿通常活不过2岁。但若治疗得当，2型和3型患者的预期寿命可接近正常。

目前有3种特异性药物获批用于SMA的治疗：反义寡核苷酸制剂nusinersen和基因制剂onasemnogene abeparvovec、risdiplam，进一步针对症状前患儿（<42天）的测试也显示了惊人的疗效。这提示尽早诊断SMA的必要性，也极大促进了全球范围内本病NBS的推广。但部分病例发病极早，被症状前患者试验排除在外。本文特此前移评估关口，以系统性评价的方式分析经NBS确诊为SMA患儿的早期治疗效果。

研究方法

以“脊髓性肌萎缩症”和“新生儿筛查”为关键词在PubMed和Embase数据库检索2017年1月至2023年1月间发表的文献，从中提取NBS确诊SMA患儿的运动发育情况、治疗及其结果数据。根据PICO原则定义如下：人群（P）=通过新生儿筛查确诊的SMA患者，干预（I）=SMN提升治疗（nusinersen, onasemnogene abeparvovec或risdiplam），对照（C）=根据SMN2拷贝数和基线时的神经状态划分亚群并进行对比，预后（O）=运动里程碑的达成情况。

研究结果

参照PRISMA声明筛选文献，最终共18篇文献被纳入分析，其中13篇为真实世界研究。

图1  文献选择流程图

 1、症状前治疗的临床试验结果 

有4篇文献详细介绍了nusinersen、onasemnogene abeparvovec或risdiplam在79例症状前SMA婴儿（<6周龄）中的临床试验结果，其中对61例患儿进行了至少1年的随访。所有患儿均存活、无需有创辅助通气。在nusinersen安全性和有效性评价研究中（患儿均具有2个SMN拷贝），4名婴儿研究期间需呼吸干预，3名维持非侵入性呼吸支持，3名接受胃造口支持。而在onasemnogene abparvovec（n=29）、risdiplam（n=7）评价研究中，无一例患儿需要呼吸机或营养支持。

总体分析显示，无论治疗类型如何，患儿的运动发育随SMN2基因拷贝数不同表现出显著的差异。28名携带3个SMN2拷贝的患儿均能独立行走，其中85%（n=24）发育正常，其余患儿（n=4）只有轻度运动迟缓。携带2个SMN2拷贝的33例患者运动发展更具异质性：所有患者均能独坐，但只有23人（70%）实现了9个月前独坐的发育里程碑；23人可独走，但仅12人能在18个月前独走。在整个观察期间，患儿的发育持续进步，甚至部分能持续到5岁。三种药物治疗的总体耐受性良好，无严重不良事件报告。

 2、NBS确诊患者的结果 

有13篇文献提供了153例NBS确定的、携带不同SMN2拷贝数的SMA患儿的随访结果。3例携带1个SMN2拷贝的患者在出生时均出现严重症状，2名未经治疗死亡，1名在2.5月龄时于重症监护室接受了risdiplam治疗，末次随访（6个月龄）时接受有创通气，无法经口进食，手指活动极小。大多数携带2个或3个SMN2拷贝的患儿接受了治疗，平均治疗年龄分别为23天、52天。38例携带3个SMN2拷贝的患者接受了治疗，其中42天之前治疗者（28/38）中，除1人之外（轻微运动迟缓，19个月时开始独立行走），所有患儿均表现为正常的运动发育。73例携带2个SMN2拷贝的患者接受了治疗，其中37例首次治疗时出现SMA症状，经过平均17个月的观察期后，4名受试者达到了与年龄相符的运动里程碑。症状前接受治疗者（n=36）在平均15个月龄时，22例没有出现运动发育延迟（1-28月龄），13例运动延迟显著（10-24月龄），剩余1名无随访数据。此外，8%的患者（6/73）接受营养支持，末次随访时12%（9/73）采用无创通气。许多携带4个SMN2拷贝的患者在第一年没有进行治疗（公认不推荐症状前治疗），其中5名患者在症状出现后开始治疗，这5人均实现并保持了独立行走，但随访时仍存在一定程度的近端肌无力。携带3个或4个SMN2拷贝的患者中，无一人应用呼吸或营养支持。

图2  携带2个SMN2拷贝患者的运动发育情况

图3  SMN2拷贝数和开始治疗时SMA症状对患者步行能力的影响

讨  论

研究结果显示，对经新生儿筛查确定的SMA患儿进行早期治疗可显著改善其预后。当进行症状前治疗时，携带3个SMN2拷贝的儿童中有90%可实现正常发育、其余表现为轻度运动迟缓，携带2个SMN2拷贝患儿的发育进程也显著优于未经治疗者或症状后治疗者。本综述未评估携带4个SMN2拷贝患者的治疗问题，因为关于此类人群的治疗和管理一直存在争议。虽然早期治疗有助于确保患者的正常运动发育，但高昂的治疗成本、潜在安全性问题以及社会负担等因素限制了早期治疗的实行。此外，由于NBS确定的携带1个SMN2拷贝患者的数目有限，无法对其结局得出有力的结论。但此类患儿很可能在出生时就有明显症状，需立即进行通气和营养干预，因此应与其父母仔细讨论疾病修饰疗法的使用问题。当然本研究也存在样本量小、数据收集和报告存在异质性、SMN2拷贝数和症状的出现准确度欠佳等不足。

鉴于治疗前已有症状的SMA患儿预后远不如症状前治疗者，因此在症状前患者中进行的临床试验的结果并不适用于经NBS确定的全体患儿。这种临床结局的差异性提示对确诊为SMA的患儿进行快速治疗的紧迫性，特别是携带有2个SMN2拷贝的患儿。未来有待扩大临床试验，以进一步推进无创性宫内诊断和产前治疗。

小  结

本综述分析汇总了NBS确定的SMA患者的预后数据，这可能有助于医生在与父母的初步交流或患者随访时进行科学的沟通，以协助后者抱有切合实际的治疗期望。当然，也为新生儿筛查的卫生经济学模型提供了更准确的发病率和功能结局数据。

参考文献：

1.Aragon-Gawinska, K.; Mouraux, C.; Dangouloff, T.; Servais,L. Spinal Muscular Atrophy

2.Treatment in Patients Identified by Newborn Screening—A Systematic Review. Genes 2023, 14, 1377. https://doi.org/10.3390/genes14071377.