罕见病又称“孤儿病”，由于我国人口基数大，各类罕见病患者人数近2000万，每年新增患者数超20万，而在确诊人群中仅有5%的罕见病具有经批准的可用治疗药物，因此一些国家和地区为鼓励罕见病药物的研发制定了相应的法律法规，临床和药物研发机构携手合作，为罕见病药物研发和适应症扩充贡献力量。
2023年10月20日-24日，由中国罕见病联盟、中国红十字基金会、全国罕见病诊疗协作网办公室等共同主办的“2023年中国罕见病大会”在京召开，首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科主任巩纯秀教授就儿童罕见病用药，发表了题为“从真实世界研究数据到真实世界的证据，罕见病药物适应症扩充的探索”的精彩讲座，并接受了“医学界”的现场专访，让我们共同来学习~
辨析RWS、RWD、RWE
巩纯秀教授首先为我们简单介绍了几个基本概念：
1、真实世界研究（RWS）：是针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据，或基于这些数据衍生的总数据。通过分析，获得药物的使用情况、潜在获益、风险的临床证据的研究过程。
2、真实世界数据（RWD）：是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，这些来源包括大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻性观察性研究或注册性研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案等等。
3、真实世界证据（RWE）：是指对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或实用临床试验等干预性研究获得的证据。
RWS数据助力临床用药案例
真实世界数据是如何帮助我们进行药物研究的呢？巩纯秀教授和我们分享了以往的一些可借鉴的案例。
国家药品监督管理局发布的《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》中提到：布洛芬注射液是非甾体类解热镇痛药物，剂型为注射液、静脉滴注给药，仿制境外上市的原研药开发，该品种首先批准用于中国成人，在上市一段时间之后，申请通过豁免中国儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应症。
司美替尼疗效研究
Selumetinib（司美替尼）是针对儿童不可手术的I型神经纤维瘤-丛状神经纤维瘤这一罕见病的治疗，该药除进行了50名患儿的单臂研究外，还与93名患儿的自然病程进行对比研究，证实了该药物的疗效，如果采用非干预的对照组，一是患者量难以收集，二是伦理上挑战很大。
依库珠单抗扩充适应症
Eculizumab（依库珠单抗）是针对阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的单克隆抗体，通过患者注册登记的RWE，扩充了适应症至“无输血史的PNH”，去掉了既往说明书中的“Selumetinib治疗PNH患者的临床益处证据仅限于有输血史的患者”。
奥曲肽治疗CHI的真实世界研究数据
巩纯秀教授重点介绍了团队对奥曲肽治疗CHI的真实世界数据进行研究的过程。
先天性高胰岛素血症（CHI）通常出现在新生儿期和婴儿期，是持续性低血糖最常见的病因之一，国外发病率为1/25000至1/50000之间，由于该病发病率低，临床试验开展非常困难。目前该病的一线用药为二氮嗪，在巩纯秀教授开展相关研究之前，国内无正规渠道获取该药，对于二氮嗪无效者可选择奥曲肽，虽然奥曲肽是国际众多指南公认的二线治疗方法，但是说明书并无相关治疗适应症。
巩纯秀教授所在中心前期的临床实践，通过对25例二氮嗪无效改用奥曲肽治疗的病例，也证实了其安全性和有效性。
基于上述背景，以北京儿童医院队列数据为基础，由临床医师、海南真实世界研究院共同起草的研究方案“评价醋酸奥曲肽注射液治疗CHI患儿的有效性和安全性”，是基于真实世界数据的回顾性、观察性、单臂研究。之所以选择真实世界研究数据是基于以下四点原因：
①发病率低——罕见病进行RCT不具有可操作性；
②致死致残率高——安慰剂不符合伦理；
③目前的临床诊疗路径药物治疗为序贯治疗——无法设置相似的药物对照；
④临床超适应症普遍——较好的真实世界数据基础。
巩纯秀教授团队具体研究过程包括以下几步：
1、信息采集：通过在病案系统中搜索“使用奥曲肽的治疗”且“诊断为CHI”的患者，获得其病案号，共获得病例数56例；
2、研究方案、疗效评价指标见下图：
3、样本量计算
本研究采用描述分析为主，根据前期相关研究结果，奥曲肽治疗CHI患儿的主要疗效指标点估计值为80%，标准差46%，计划收集至少55例可评估患儿，以保证主要疗效指标的95%置信区间宽度不超出25%，下限不低于67.5%。
4、统计研究结果和不良事件。
5、结论：
通过真实世界的数据研究，对于罕见病CHI患儿的治疗，内科治疗对于二氮嗪不适用或二氮嗪无效亚组患儿，使用奥曲肽是可以提高血糖达标率，是整体治疗的有效选择之一，可以减少手术率，对患者的预后有益。该研究结果结论为药物扩充儿童CHI适应症提供RWE。
老药新用：新适应症的拓展
随后，巩纯秀教授进一步分享了关于老药如何拓展其新适应症的案例。
十一酸睾酮治疗性发育异常
“十一酸睾酮治疗46，XY DSD阴茎短小的真实世界研究数据”。性发育异常（Disorder of Sex Development，DSD）指性染色体、性腺和解剖上的性别不一致，包括外生殖器模糊、生殖器和性腺及染色体发育异常。
巩纯秀教授团队通过对真实世界数据进行前瞻性研究，首创十一酸睾酮（TU）用于儿童小阴茎治疗方案，其治疗包括能有效改善阴茎外观、提高手术成功率、有助于性别选择、无肝肾毒性等不良反应、短期使用能促进身高和骨龄在正常范围内追增、家长及患儿依从性高等优点。巩纯秀教授还与制药企业进行合作，研发了“固体自乳化给药系统”提高口服生物利用度，同时方便携带和储存。
右旋安非他明治疗下丘脑肥胖
“下丘脑肥胖治疗的药物探索——右旋安非他明治疗下丘脑肥胖”。右旋安非他明可以暂时性兴奋中枢神经系统，以前临床上多用于哮喘、嗜睡症、多动症等疾病的治疗，目前有一些研究是用于下丘脑肥胖患者中，其可以通过刺激腹侧下丘脑中的可卡因-安非他明调节转录物生产，直接影响大脑饱腹感信号，抑制食欲；也可以促进奖励途径活性增加，伏隔核细胞外多巴胺升高，可能纠正过度进食的冲动，起到减肥的作用。
启示与期待
最后，巩纯秀教授对其分享进行了总结。她指出，罕见病病例少，治疗需求高，安慰剂、对照药物设置困难，RCT往往不具有可行性，老药新用对于“罕见病”药物研究和注册是一个非常值得考虑的策略。
目前，罕见病在临床诊疗中超适应症用药普遍，基于真实世界研究数据，探索用药的安全性和有效性，符合临床需求。巩纯秀教授期待，临床团队和药物研发机构能够携手合作，为罕见病药物研发和适应症扩充贡献更大的力量。一方面，基于真实世界数据研究，可以减少耗费巨大的研发经费，更大限度惠及每一位罕见病患儿，同时，RWE是老药拓展新适应证的利器，老产品在惠及患者的同时，生命周期获得延长，实现患者和产品双赢。
在接受“医学界”专访时，有着多年儿童罕见病诊治经验的巩纯秀教授，寄语广大有志于从事罕见病诊疗与研究的青年医生，要把基础理论学好，“不要认为学基础很简单，其实夯实基础是需要时间去积累的，要沉得下心、耐得住寂寞，积累充足经验，才能成为一个真正优秀的大夫。”
