刚上桌吃饭，椅子还没坐热乎，就要下桌了？

四个月前，一款 320 万美元/针的基因治疗药物获得 FDA 加速批准上市——Sarepta Therapeutics 的一款腺相关病毒(AAV)基因治疗药物 Elevidys (SRP-9001) ，用于治疗患有杜氏肌营养不良症（DMD）的 4 岁和 5 岁男孩。

加速批准是基于小样本量临床研究，达到了替代终点，微肌营养不良蛋白在骨骼中的表达增加。

加速批准和完全批准之间有一道坎，是更大样本量的关键临床试验，也不能再使用生物标志物做研究的主要终点，而是要用能真实反映临床获益的主要终点。

还不到半年，Sarepta 就被这道坎绊了个跟头。Elevidys 的关键临床 III 期试验 EMBARK 研究失败，没能达到主要终点。

Elevidys 是一次性基因治疗药物，使用 AAV 血清型 rh74 (AAVrh74) 衣壳，递送编码微肌营养不良蛋白的基因，即正常肌肉细胞中表达的抗肌营养不良蛋白 (427 kDa) 的缩短版 (138 kDa)。

在关键临床 III 期试验 EMBARK 研究中，招募了 125 名 4 至 7 岁的 DMD 男孩。研究的主要终点是北极星动态评估量表（NSAA）总分的改善，52 周后 Elevidys 治疗组 NSAA 总分改善了 2.6 分，安慰剂组 NSAA 总分改善了 1.9 分，没有统计学差异（p=0.24），药用了和没用差别不大。

在一些关键的次要终点上，Elevidys 达到了统计学显著改善：在从地板上站起来的时间上，Elevidys 组比安慰剂组改善了 0.64 秒；在 10 米距离测试中，与安慰剂相比 Elevidys 的速度提高了 0.42 秒。

在安全性方面，虽然约三分之一的受试者经历了与治疗有关的副作用，但很少有严重副作用。研究中没有人停止治疗，也没有死亡病例。

关键临床研究的失败其实早就有迹可循。在 Elevidys 获得加速批准的 40 人小样本临床研究中，NSAA 总分改善是一个次要终点，当时治疗组和安慰剂组在 NSAA 评分上就没有显著差异（p=0.37）。

2019 年罗氏向 Sarepta 支付了超过 10 亿美元以合作开发 Elevidys。根据两家公司的合作协议，罗氏负责美国以外的监管审查，而 Sarepta 负责与 FDA 沟通。

Sarepta 已与美国 FDA 交流了临床结果，仍然打算请求 FDA 完全批准 Elevidys，并且将申请扩展标签至更广泛的年龄段。

一般而言如果关键临床试验未达到主要终点，FDA 不会完全批准药物上市，但当疾病严重、且患者没有好的治疗选择时，FDA 会在一定程度上变通。