一针320万美元，在今年6月获美国FDA加速批准上市4个多月后，10月30日，美国生物制药企业Sarepta Therapeutics宣布，旗下产品Elevidys的临床试验未达到主要终点。

Elevidys是一款治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的基因替代疗法，通过将“人造”的正常基因输入体内，帮助患儿持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。上市时，它被认为或是DMD治疗史上的开创性产品——这种疾病会影响孩子的智力，并让他们逐渐失去运动功能，最终致命。

但作为史上第二贵的基因治疗药物，Elevidys的临床获益尚未确定，获批很大程度是考虑到患者紧迫且未被满足的医疗需求。本次公布的结果显示，Elevidys在关键指标，即衡量儿童综合运动能力的评分上未达标。

这已经不是美国FDA第一次面对这种“尴尬处境”。近年来，FDA多次在质疑声中加速批准了“不确切疗效”的高价新药上市，覆盖癌症、渐冻症、帕金森等多个疾病领域，尤其是2021年阿尔茨海默病药物Aduhelm的上市，更是让FDA遭遇了前所未有的信任危机。

一边是不确切的药物疗效，另一边则是患者紧迫的“救命需求”，审评标准左右摇摆，加速批准也正在面临挑战。

效果尚可但明显低于预期

在10月30日数据发布后，Sarepta Therapeutics首席科学官Louise Rodino-Klapac博士公开表示，试验的次要终点表现出具有临床意义的结果，有足够证据表明能改变DMD患者的疾病进展，公司也计划进一步申请扩大使用年龄，并将该药物从“加速批准”转变为“正式批准”。

但华尔街的投资者似乎并不看好这一乐观态度，10月31日，该公司股价下跌约41%。“不管企业再怎么突出临床试验次要终点的表现，它的主要终点，即试验最主要的目标没能达到，我想医药界人士都明白这意味着什么。”北京协和医院神经科副主任医师戴毅对“医学界”分析。

根据公布的试验数据，在4至7岁的患儿中，接受Elevidys治疗后52周北极星动态评估(NSAA)总分提高了2.6分，但安慰剂组也提高了1.9分，两者无统计学差异。

“NSAA评分是为DMD患者量身定做，评估他们综合运动能力维持或改善程度的量表，也是各个DMD新兴疗法效果评价普遍采用的指标。”戴毅对“医学界”解释，由于所有入组患儿也会接受基础的激素、康复等治疗，“治疗组和安慰剂组评分都提高，无统计学差异，代表在这个量表上，新药并未带来额外收益。”

“但次要终点的结果还是比较亮眼的，包括显示出的良好安全性。”戴毅表示。次要终点包括患儿的“10米走跑时间”“平卧到站立的时间”，数据显示，新药分别带来了0.42秒和0.64秒的提升，具有统计学差异。

本次试验结果将决定FDA是否同意扩大Elevidys的使用年龄，甚至是撤回上市批准。戴毅表示，从目前的结果看，在不考虑价格的情况下，“效果尚可但明显低于预期，应该不至于被撤市，但想有进一步适应证拓宽，也很难了。”

事实上，Elevidys早在今年6月上市之初就备受争议，当时它的II期临床试验未能达到主要终点，加速批准是基于替代终点，即生物标志物“抗肌萎缩蛋白”的改善。

但改善生物标志物是一回事，恢复或阻止疾病则是另一回事，再考虑到320万美元的天价，当时就有不少业内人士质疑，新药能否真正带来临床获益。此前FDA的专家组也仅投出了8比6的“赞成批准票”，同时只限用于4至5岁的儿童。

至少有6款试验失败，或数据极少的药物被批准

戴毅深知DMD患者的困境，在中国国家罕见病注册系统中，目前已登记超过4500名DMD/BMD患者，在中国罕见病联盟下的“戴毅专家工作室”，目前管理着3000余名DMD/BMD患者。

作为一种罕见、致命的遗传性神经肌肉疾病，DMD患者的肌肉组织会进行性地萎缩或变性，最终发展为呼吸与/或心脏衰竭等，自然病史寿命通常不超过20岁。“临床治疗的原则是规范使用激素，并进行康复训练，但也都只能延缓疾病进展，平均为患者多争取3到5年的行走时间。”戴毅说。

据戴毅介绍，此前全球有4款“外显子跳跃”疗法可用于DMD治疗，但临床疗效都较为微弱，且仅能针对部分特定突变的患者，定期注射给药，每年费用接近数十万美元。“即使在治疗干预情况下，患者的运动功能也在不可避免地缓慢下降，直至瘫痪。”

正是因为“无药可治”，Elevidys获得了FDA的加速批准，但关于这一药品审评通道的质疑近年来也从未停息过。

FDA在“加速通道”中放宽了一些审评标准，比如针对癌症、罕见病等疾病，新疗法的上市申请可使用替代终点，对疗效证据的要求更低。今年8月发表在JAMA Network Open的一项研究发现，2022年FDA批准的37种药物中，有24种是基于单一研究。而在2016年，20种新药中还仅有4种的批准是基于单次试验。

争议在2021年达到了顶峰，当年6月7日，FDA在一片质疑声中批准了18年来首个阿尔茨海默病新药Aduhelm，该药同样使用了生物标志物为替代终点，几乎没有证据体现出疾病的改善，且由于副作用强，价格高昂，上市后一度遭到医生的联名抵制，最终黯淡收场。

有统计数据显示，至少有6款情况类似的药物近年来通过加速获批。《英国医学杂志》今年发表的一项研究则发现，在2011年至2020年美国和欧洲批准的新药中，只有不到一半能够为患者带来真正的治疗价值，重灾区是癌症疗法。

作为补救方案，创新药企业被要求在药品加速批准后，继续完成确证性试验，以证明上市的决定是正确的。但2022年“美国全国公共广播电台”在调查时发现，目前至少有50项确证性试验，要么在获批一年后才开始，要么根本没有启动，有4项拖延超过了10年。在此期间，公司可以自由地销售药物。

今年4月7日，经过了多年的拉扯，FDA强制下架了流产预防药Makena。这款药物于2011年加速批准上市，2018年底才完成了“失败的”确证性试验，直到今年被撤市时，这款“无效药”已浪费了约7亿美元的医保资金。

“未得到满足的临床需求，不是监管机构将不确定疗效的药物留在市场上的理由。”有参与Makena撤市听证会的专家组成员表示，如果一个药缺乏获益和有效性证据，那剩下的只有风险。

但患者的看法则截然不同。“与其认为你（的谨慎考虑）是在保护我，我希望你批准药物，这样我才有活下去的机会。”去年，渐冻症患者代表在新药上市的听证会上陈述道。

因疗效证据不足，FDA的专家委员会在2022年3月初步否定了渐冻症药物AMX0035的上市申请，但仅仅6个月后——期间没有任何新的数据出炉，同一委员会则赞成加速批准该药物。业内分析，来自渐冻症社群的舆论施压或起到了关键作用。

欧洲药品管理局(EMA)则在今年10月发布公告，坚持认为AMX0035证据不足，不予以在欧洲上市。目前，AMX0035的确证性试验还在进行之中。

全球DMD患者家庭也还在焦急地等待最终结果。“我作为罕见病的医生，天天面对这些病人，非常能体会他们无药可用情况下绝望的状态。”戴毅说。目前，由于Elevidys的保险支付仅针对4至5岁患儿，一些家庭不得不在孩子6岁前与疾病进行艰难的赛跑。

药物加速批准的未来

“这种‘灵活’审批规则的收益和风险是并存的。”中国药科大学药品监管科学研究院执行院长邵蓉对“医学界”分析。

1992年，美国启动了快速批准（Accelerated Approval）计划，用以加速治疗严重疾病、并且与现有疗法相比具备显著优势的药物上市。2016年又出台了《21世纪治愈法案》，进一步推动了药物审批的加速，以便患者能够尽快获得可能救命的药物。

我国则于1999年首次提出了加速审评的相关规定，2020年7月1日起正式实施了“附条件批准制度”。相当于美国的“快速批准”，“附条件批准制度”在新冠疫情期间通过了首个国产重组新冠病毒蛋白疫苗。

“药品审评不能放纵风险，但对于急需的药物，按传统路径耗费数年、数十年，把风险收益全部弄清，那么会有多少患者等不到救命的希望？因此在对风险有限包容的前提下，通过科学的评价工具和监管体系，将可能获益的产品尽快先推向市场，上市后再跟踪评估，这是一个合理方式。”邵蓉说。

但加速通道不能够被滥用。邵蓉表示，“药监系统和创新药企业需要理性，科学评估现有的数据是否能转换为支持加速上市的证据，不能因为外界因素的影响，就‘侥幸’把产品推向市场。”

“有缺陷产品的上市，会导致一系列责任善后的问题，包括对患者的道义补偿，走撤市程序会消耗资源等，企业也存在声誉受损的风险。”邵蓉说，“我支持加速批准，但它也是一个博弈和动态平衡的过程，需要进一步细化及明确评估标准，完善沟通程序、引入外部专家意见，确保法律法规及审评技术规则执行的连续性和一致性。”

预计相关体制机制的摸索与完善还有很长的路要走。2022年6月，美国众议院通过了一项包含改革建议的法案，旨在让美国FDA在加速审批和“无效药”撤市等方面，拥有更强大的话语权。

中国国家药监局则在今年8月25日发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，明确了附条件批准上市的药品，继续完成临床研究的时限原则上不超过4年。若上市后研究不能证明其获益大于风险，由国家药监局按程序注销其药品注册证书。

但作为临床医生的戴毅还有另外一层考虑。他告诉“医学界”，两个月前，欧洲药品管理局刚终止了另一款DMD治疗药物的有条件上市许可。该药物已经附条件批准销售了近十年，但现在的数据不支持它继续使用。

“我有时候会想，如果患者已经用了一款药物很多年，现在突然发现批准被撤销，没得用了，甚至被告知其实之前的治疗是没有明确疗效的。那会比一开始就不给他们希望要好吗？”戴毅说。