罕见病在医学界越来越被视为特定疾病领域诊疗和研究水平的代表，血液学领域也不例外。为了推动血液领域的发展，2023年第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9日至12日在加利福尼亚州圣地亚哥举行。根据大会公布的研究摘要，本栏目已精选血友病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、镰状细胞病等血液罕见病Poster 39篇。
背景：在PNH中，BTH的特征是尽管补体抑制持续存在，但再次出现血管内溶血（IVH），可通过IVH/PNH体征或症状的重新出现并伴有乳酸脱氢酶（LDH）的显著增加和血红蛋白（Hb）的急剧下降来识别。Iptacopan是第一个在替代途径中靶向B因子的口服近端补体抑制剂，在补体抑制剂初治（APPOINT-PNH研究，NCT04820530）和抗C5治疗后仍持续贫血（APPLY-PNH研究，NCT04558918）的PNH患者中显示出有效性和安全性。在APPLY-PNH研究的 24周分析中，Iptacopan单药治疗在临床BTH的调整年化率方面优于C5抑制剂。
目的：我们报告了III期APPLY-PNH 和APPOINT-PNH试验Iptacopan单药治疗期间临床BTH患者的比例、暴露调整发生率和BTH特征（研究结束时的48周数据：分别为2023年3月6日和4月18日）。
方法：预先指定的临床BTH方案标准是LDH>1.5倍正常上限（ULN）且与前两次评估相比水平增高、Hb下降≥2 g/dL（与上次评估相比或在15天内）或明显的PNH体征/症状。所有BTH被归类为不良事件，并根据严重程度（研究者评估）和严重性（视方案而定）进行评估。在APPLY-PNH中，接受抗C5治疗≥6个月且平均Hb <10 g/dL的成年PNH患者随机接受口服Iptacopan 200mg、每日两次，或继续抗C5治疗24周（随机治疗期）。在APPOINT-PNH中，平均Hb<10 g/dL、平均LDH>1.5×ULN的成年补体抑制剂初治患者接受Iptacopan 200mg、每天两次，持续24周。两项试验之后都有延长期，所有患者可以再接受24周的Iptacopan单药治疗。
结果：在APPLY-PNH中，61/62的Iptacopan组患者在延长期继续使用Iptacopan，34/35的抗C5组患者改用Iptacopan。APPOINT-PNH的40例患者均进入延长期。当48周的试验完成时，136名患者接受了不同暴露量的Iptacopan（总暴露量111患者人年），其中9名患者发生临床BTH（10次事件，表）：2名来自APPOINT-PNH（2/40，2次事件），7名来自APPLY-PNH（7/96，8次事件）。在APPLY-PNH中应用Iptacopan治疗的患者中，2例患者在随机治疗期发生BTH，其中1人和其他5人在延长期中发生BTH（包括1名在第24周从抗C5切换为Iptacopan的患者）。在24周的APPLY-PNH随机治疗期间，抗C5组中有6/35例患者出现临床BTH（11次），暴露调整后的发生率为66.9次/100患者人年（95%CI，25.0-178.9），是Iptacopan组的6倍。
在Iptacopan报告的10例临床BTH事件中，除了1例为重度外，所有事件均为轻度或中度，尽管5/8事件报告了克隆数据：PNH红细胞克隆>90%。BTH对Hb的影响通常是短暂的（图）。在Iptacopan治疗期间，发现8例临床BTH事件可能存在补体扩增状态（CACs)，1例严重事件与COVID-19和冷凝集素的短暂出现有关。没有患者因临床BTH而停药。红细胞输注是最常见的干预措施，1名患者接受了900mg剂量的依库珠单抗。在APPLY-PNH随机治疗期的抗C5治疗组中，1/11的BTH事件为重度，2/11与潜在的CACs有关。
结论：在III期试验中，136名PNH患者接受了Iptacopan单药治疗，很少有患者出现临床BTH，尽管PNH红细胞克隆>90%，但其严重程度与抗C5治疗相当。Iptacopan的大多数临床BTH事件与潜在的CACs相关，BTH是可控的，无需干预或仅需输注红细胞，也未停用Iptacopan。暴露调整后的发生率支持了我们之前的发现，即与抗C5相比，Iptacopan治疗的临床BTH调整年化率显著降低。应用补体抑制剂时必须一同监测BTH，但这些数据表明，Iptacopan对BTH的影响很小，这支持通过口服Iptacopan单药的近端补体抑制治疗对溶血性PNH具有良好的安全性。
