目前对DMT感染风险的认识主要来自随机对照试验（RCT）和上市后研究。前者所纳入的患者经过严格选择，通常比真实世界中的MS人群更年轻、残疾程度更低、合并症更少，接受DMT治疗的时间也短，感染风险可能被低估了。后者虽然是真实世界的数据，但只关注了一些特异性的感染风险，如那他珠单抗相关的进行性多灶性白质脑病（PML），缺少对常见感染类型的统计，如尿路败血症或尿路感染（UTI）等。

美国南加州凯萨医疗集团（KPSC）电子健康数据包括超480万人，约占当地人口的20%，对人口整体的代表性佳。本研究2008.1.1-2020.12.31期间健康信息的筛查的目标患者要求满足：罹患MS，有明确开始和停止DMT治疗的记录，患者临床和人口学特征记录齐全，有发生严重感染或院外感染；并且他们与本研究所纳入作为对照组的常规人群在出生时间、性别、种族等方面可良好匹配。

• 重度感染的识别：是根据不良事件通用术语标准（CTCAE），住院患者在出院记录中被记为ICD9或10类别感染（2019冠状病毒感染除外），严重程度相当于3级或以上；并特别筛查入仅有一次住院记录的罕见感染，如PML、疱疹、脑膜炎或脑炎；UTI感染虽然不足以威胁生命，但对患者健康也很重要，可能出现高严重度的感染。

• 院外感染的识别：来自患者健康报销或医保数据信息，包括UTI、上下呼吸道感染（URI/LRI）、中耳炎、蜂窝组织炎、疱疹、真菌和阴道感染，及一些符合ICD9/10定义的特异性感染。

主要研究结果

 接受不同DMT治疗的患者群特征 

本项回顾性研究共纳入6,626例MS患者的11,929例次的开始或重启用药，其中使用利妥昔单抗患者数为2,487，那他珠单抗为546例，芬戈莫德为298例，IFN/GLAT为4,629例；另纳入未接经DMT治疗的患者3,969例。由DMT治疗转换至其他治疗的情况很频繁，尤其是使用IFN/GLAT，更可能转换用其他DMT或终止治疗。19.9%接受利妥昔单抗的患者先前有使用其他DMT。

表.纳入研究人群特征的部分数据

接受利妥昔单抗、那他珠单抗和未经治疗患者组出现高度残疾的患者比率相当，分别为19.7%、17.6%和22.5%。MS患者往往都有合并症，特别是慢阻肺和糖尿病，并且在每次治疗开始前的5年内，比普通人群更有可能因感染住院。接受芬戈莫德治疗的MS患者的健康状况相对最好，Charlson合并症指数最低、较少出现因感染住院，较少有高度残疾（9.7%），合并糖尿病的比率仅为1.7%，低于普通人群。接受那他珠单抗治疗的患者群的年龄最轻。

 院外感染的分析 

相比对照人群，未经治疗的MS患者组粗发病率相对较高的是UTI、蜂窝组织炎、鹅口疮、真菌性皮肤感染和带状疱疹，而LRI、肺炎、中耳炎和真菌性指甲感染率与对照组保持相近。相比健康对照人群和未经治疗的MS患者，IFN/GLAT治疗组的URI和疱疹病毒感染风险升高。相比健康对照人群与IFN/GLAT治疗组，利妥昔单抗、芬戈莫德、那他珠单抗的感染风险整体增加程度基本一致。

表. 院外感染的部分数据

相比健康对照人群与IFN/GLAT治疗组，利妥昔单抗、芬戈莫德、那他珠单抗的URI风险都同样程度地增加了，URI是本研究中各患者分组的最常见感染。相比健康对照组，利妥昔单抗或那他珠单抗治疗组的蜂窝组织炎风险都同等程度地增加了，但相比IFN/GLAT组仅利妥昔单抗组的蜂窝组织炎风险升高（aRR 1.14），同样增加的还有皮肤真菌感染风险（aRR 1.26）。相比IFN/GLAT组，利妥昔单抗、那他珠单抗、芬戈莫德均未增加LRI，门诊肺炎，中耳炎，口腔鹅口疮或细菌性阴道病（BV）的风险。相比健康对照人群，芬戈莫德治疗组的带状孢疹或孢疹感染风险增加2倍之多；相比IFN/GLAT治疗，芬戈莫德治疗组的带状孢疹感染风险也增加约1.7倍。

相比健康对照人群，女性MS患者整体上感染BV的风险偏高，那他珠单抗和芬戈莫德治疗组风险升高未达显著水平；除那他珠单抗治疗组，其他组患阴道炎的风险也增高。相比IFN/GLAT，仅利妥昔单抗组患者感染阴道炎的风险显著增加。

 重度感染的分析 

相比健康对照人群，未经治疗的MS患者发生重度感染的风险较高，包括败血症（尤其是尿路败血症）、肺炎，及其他尿路感染而导致的住院。发生不止一次重度感染的患者占比（图），对照组为1.3%,，未经治疗的MS组为6.8%，利妥昔单抗组为2.6%，那他珠单抗组为1.6%，IFN/GLAT组为2.7%；总之MS患者的比率更高。

由UTI相关虚弱/假性复发引发的住院在利妥昔单抗组、未经治疗MS组的占比均为24%，IFN/GLAT组为33%，那他珠单抗组为48%。相比整体人群，利妥昔单抗组和那他珠单抗组发生尿毒血症住院、UTI相关虚弱/假性复发住院风险增加的程度相似。然而与IFN/GLAT相比，除利妥昔单抗和任何严重感染外（aHR 1.41），这些差异大多没有统计学意义。因肺炎住院的情况很少见，利妥昔单抗和那他珠单抗都未增加风险。整个DMT治疗患者队列中未出现PML病例，未显示脑膜炎、脑炎或严重疱疹感染风险升高。

图. 发生多次感染住院的患者比率

 合并症、高度残疾的发生情况 

在接受DMT治疗的MS患者群，Charlson合并症指数升高、先前感染住院病史、高度残疾均是重度感染的显著性独立风险因素，这些因素导致重度感染风险增加2-3倍，远高于那他珠单抗(aHR 1.40)、利妥昔单抗治疗(aHR 1.41)所带来的重度感染风险升高程度。Charlson合并症指数升高、先前感染住院病史还增加了院外感染风险，只是增加幅度比重度感染小。慢阻肺是院外感染的另一个独立危险因素，但不是重度感染的；患者的种族和民族归属与院外感染或重度感染无关。高龄增加重度感染风险，却轻微降低了院外感染风险。女性的院外感染风险有所升高，但重度感染风险没有升高。

研究讨论

本项超大样本、多样化患者群的真实世界研究显示，MS患者的院外感染和重度感染导致住院风险明显更高。与IFN/GLAT相比，利妥昔单抗、芬戈利莫和那他珠单抗同等程度增加了院外感染风险，利妥昔单抗和那他珠单抗还增加了重度感染的风险。较高的合并症指数、既往感染住院治疗和高度残疾显著增加了独立于DMT治疗的重度感染风险。导致假复发性住院的尿路感染是一个研究不足的问题，占重度感染的24%-48%。尽管没有生命危险，但这个问题的严重性及其对患者生活质量和卫生系统的影响值得进一步研究。

唯一发现的DMT治疗特异性感染风险为芬戈莫德治疗组的疱疹感染，此外本研究没有发现任何与利妥昔单抗相关的药物特异性感染，包括PML或疱疹感染，尽管利妥昔单抗是JCV抗体阳性或有复发疱疹感染史的患者的首选疗法。与IFN/GLAT相比，利妥昔单抗与尿路感染、酵母性阴道炎、真菌性皮肤感染、蜂窝组织炎的风险增加以及尿路感染风险略有增加有关。临床医生和患者应意识到这些相对较高的感染风险，并争取通过优化膀胱护理、共病预防、水痘疫苗接种、尽量减少皮质类固醇的使用等防控感染，必要时可考虑对高度残疾和/或既往因感染住院的患者停用DMT药物。高度残疾是重度感染的最重要危险因素，其次是Charlson合并症指数评分≥2，这两种因素所导致的重度感染风险增加程度超过了利妥昔单抗或那他珠单抗所带来的风险增加。无论选用的DMT药物种类是什么，先前感染住院也是重度感染风险增加的重要危险因素。