2023年6月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准国家5.1类新药卡谷氨酸分散片（商品名：卡巴谷）用于N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NAGSD）、丙酸血症（PA）、甲基丙二酸血症（MMA）和异戊酸血症（IVA）引起的高氨血症的治疗。11月24日，由Recordati集团中国全资子公司锐康迪（北京）医药有限公司举办的卡谷氨酸分散片中国上市会以线上、线下相结合的形式在武汉隆重召开，本次会议集结领域内顶级专家学者齐聚一堂，旨在推动高氨血症的规范化诊疗发展。
会议伊始，华中科技大学同济医学院罗小平教授、上海交通大学医学院附属新华医院顾学范教授致开场辞并预祝会议圆满成功。致辞结束后，与会专家共同见证了卡巴谷氨酸分散片上市启动仪式，为高氨血症患者生命创造更多生机，点亮新希望！
突破无药可用困境，卡谷氨酸为高氨血症全程管理保驾护航
学术报告环节，北京大学第一医院杨艳玲教授以“卡谷氨酸分散片在有机酸血症中的治疗价值”为题进行了精彩的分享。高氨血症是一种以血浆氨水平升高导致的临床综合征，表现为肌张力减退、呕吐和其他神经系统异常变化等。有机酸血症（OA，包括MMA、PA及IVA等）是引起高氨血症的主要遗传病，可通过影响体内N-乙酰谷氨酸（NAG）的合成，导致血氨升高。临床中，新生儿高氨血症病情进展迅速且症状缺乏特异性，患儿可表现为喂养困难、嗜睡、激惹等；而婴儿、儿童、成人高氨血症的临床表现更为复杂，常导致诊疗延误，从而引起严重的神经系统损伤，甚至死亡。因此当新生儿存在嗜睡、拒奶或喂养困难，或出现不明原因的抽搐、呼吸困难、肌张力改变等情况时建议检测血氨，早期识别高氨血症并给予治疗[1-3]。
图1：建议进行血氨检测的临床情况[1-3]
图2 高氨血症诊断标准[1,4-6]
卡谷氨酸是全球首个且目前唯一的特异性激活氨甲酰磷酸合成酶1（CPS-1）的降血氨药物，从化学机制上，卡谷氨酸是NAG结构类似物，但与NAG相比，卡谷氨酸的成药性更好，是最佳的替代药物。自2003年在欧盟获批上市以来，卡谷氨酸目前已拥有全球54个国家和地区20余年临床应用经验，急性期应用可快速降氨，慢性期使用可维持代谢稳定，适用于高氨血症的全程管理。
卡谷氨酸用于高氨血症急救的医学证据
一项回顾性、国际多中心、开放性研究在48次有机酸血症失代偿发作中评估了卡谷氨酸的疗效[7]。结果显示卡谷氨酸可快速降低不同OA亚组患者的血氨水平，平均2.4天即降至≤60μmol/L的正常水平。其中新生儿组的基线血氨水平高于非新生儿组，但两组患者经卡谷氨酸治疗后血氨均降至正常水平（中位时间分别为38.4h、28.3h）。且无论是否联合氮清除剂，卡谷氨酸均可有效治疗OA患者的高氨血症发作，降氨效果无明显差异。
图3：卡谷氨酸可快速降低患者的血氨水平[7]
此外，发表在Neonatology的病例报道显示， 1例中国籍男婴经卡谷氨酸治疗后，MMA所致的严重高氨血症快速纠正，治疗90min后患儿血氨从1089μmol/L降至567μmol/L，12h后患儿血氨彻底恢复正常，使饮食能够早期开放，代谢恢复稳定，避免了血液透析。
卡谷氨酸长期维持血氨稳定的医学证据
一项为期2年的多中心、前瞻性、随机对照研究[8]，纳入38例年龄≤15岁，预期生存超过6个月的MMA和PA确诊患者。结果显示与标准治疗（左卡尼汀、甲硝唑和低蛋白质饮食）组相比，卡谷氨酸+标准治疗组2年内因高氨血症接受急诊治疗的平均次数更少（6.31 vs. 12.76次），意味着卡谷氨酸降低了患者50%以上的急诊治疗需求。另一项回顾性、单中心研究则显示，卡谷氨酸可显著降低高氨血症住院次数。
卡谷氨酸获得国内外指南一致推荐
正是基于卡谷氨酸的优异疗效和良好安全性，目前国内外指南一致推荐其用于高氨血症的治疗[9-13]。
图5：国内外指南一致推荐卡谷氨酸用于高氨血症的治疗[2,9-12]
中外专家面对面，共话高氨血症管理经验
接下来，英国谢菲尔德儿童医院代谢医学顾问、英国谢菲尔德大学的名誉高级讲师Sufin Yap教授以“Time is brain: ammonia and neurotoxicity, as well as its management in NAGSD and OA”为题作报告。对患者而言，神经系统结局等于氨的水平x昏迷天数，因此时间就是大脑，迅速展开积极的治疗对患者预后尤为重要。
卡谷氨酸是一种合成的NAG结构类似物，可特异性激活尿素循环关键酶氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1），可重启尿素循环，实现精准、高效降氨。目前已有丰富、详实的数据证实了卡谷氨酸在NAGSD及有机酸血症中的疗效，而这些循证医学证据也在不断改写着指南推荐。
OA的治疗 由Sufin Yap教授担任Leading PI的PROTECT研究，是一项前瞻性、观察性、多国研究，旨在为卡谷氨酸用于MMA或PA患者的长期管理提供全球人群证据。中期分析共纳入10例患者，其中5例患者在卡谷氨酸治疗前后均发生失代偿事件，3例（60%）患者经卡谷氨酸治疗后峰值血氨水平降低；且2例确诊高氨血症的患者在卡谷氨酸治疗后不存在高氨血症。此外，研究者还评估了患者的失代偿事件发生率，在6例治疗前发生失代偿事件并且可计算治疗后发生率的患者中，5例经卡谷氨酸治疗失代偿事件年发生率降低；且4例治疗前发生≥1起失代偿事件的患者经治疗后未发生失代偿事件。目前PROTECT研究已被Drugs R&D杂志接收，期待正式见刊，为临床中卡谷氨酸的应用提供更多参考。
图6：卡谷氨酸降低OA血氨水平及失代偿事件年发生率
NAGSD的治疗 卡谷氨酸单药治疗可作为NAGSD急性失代偿期治疗和稳定期治疗的首选方案，并且无需限制蛋白质摄入。2014年发表了一项病例报道，1例7日龄女婴因困倦、呕吐入院，血氨浓度＝290μmol/L，给予患儿苯甲酸钠和精氨酸治疗后12h内血氨水平有效下降，但随后再次升高。此后患儿接受卡谷氨酸100mg/kg/d治疗，血氨迅速恢复正常，24-36h即恢复经口喂养。另一项2017年发表的病例报道，患儿出生后因呼吸窘迫、肌张力增加反复就诊，出生后115h后患儿昏迷，血氨浓度=2235μmol/L，给予卡谷氨酸联合氮清除剂紧急治疗16h后患儿血氨恢复至正常水平（36μmol/L），此后继续接受卡谷氨酸长期治疗，患儿发育正常。
图7：卡谷氨酸可快速恢复NAGSD继发严重高氨血症新生儿血氨水平，促进神经系统正常发育
除了上述病例报道，另有一项关于23例患者接受卡谷氨酸治疗16年的回顾性研究显示，NAGSD患者接受卡谷氨酸治疗后氨和谷氨酰胺水平降低，临床结局改善，卡谷氨酸有助于恢复正常蛋白饮食并改善人体测量学状态。欧盟尿素循环障碍诊断和管理指南推荐，卡巴谷氨酸是NAGSD患者的首选治疗药物，患者无需限制蛋白质摄入或使用其它药物（代谢危象期间除外）。
在此后的讨论环节，杨艳玲教授、Sufin Yap教授、北京儿童医院巩纯秀教授、河南省儿童医院卫海燕教授、浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬教授、广州市妇女儿童医疗中心刘丽教授、上海交通大学附属新华医院邱文娟教授共同就高氨血症的急救、长期管理及未来发展方向发表见解。高氨血症病因复杂、进展迅速，如漏诊或血氨控制不及时，会导致患者生命危险或预后不良，因此建议患儿家属应提前备好卡谷氨酸，及时自救。对于高氨血症的长期管理，首先需明确病因进行对因治疗，同时需注意限制蛋白质摄入和遵医嘱规范使用卡谷氨酸，做好自我管理。此次卡谷氨酸的上市为高氨血症患者带来了治疗新选择，打破以往无药可用的尴尬困境，未来期待卡谷氨酸能够进入医保，进一步增加治疗可及性，让患者拥抱更美好的未来。
迈出“有药可用“第一步，高氨血症和中国罕见病治疗未来可期
在上市会结束后，罗小平教授、锐康迪总经理胡茂胜先生和一位高氨血症患儿家属展开了别开生面的对话，从医生、企业、患者家属三个不同角度出发，畅谈卡谷氨酸上市为高氨血症治疗带来的改变及对于未来高氨血症及罕见病治疗领域发展的期待。
罗小平教授表示，高氨血症主要因血氨水平超过正常浓度引起，可导致器官损害，严重者甚至可导致死亡。在卡谷氨酸上市以前，临床上非常缺乏有效的药物，主要采用对症治疗，比如通过饮食上减少或者禁止蛋白质的摄入、使用降氨药物减少肠道对氨的吸收或是透析等方式控制血氨水平。然而，精氨酸和氮清除剂等降氨药物并不具有有机酸血症和NAGSD引起高氨血症的适应证，并且降氨效果有限。卡谷氨酸作为当前全球唯一批准用于MMA、PA、IVA和NAGSD引起的高氨血症的治疗药物，可以快速降氨、持久稳定代谢。其上市满足了中国这类患者的临床需求，同时由于易入口等特点，也适合于新生儿等儿童患者使用，成为了这类患者减少并发症、改善生活质量的有力武器，这也意味着可能为更多的家庭带来希望！期待这个药物尽快临床可获得并纳入医保，实现真正的“有药可用”，同时我们未来也将在临床实践中不断探索和积累卡谷氨酸的应用经验，相信未来可以惠及更多患者！
患儿家属则阐述了从孩子诊断高氨血症以来的坎坷治疗之路，这名女士表示在卡谷氨酸未上市以前，孩子曾先后接受了血液透析、精氨酸、谷氨酸治疗，但效果并不尽如人意。目前孩子快5岁了，运动、认知、语言等方面依然重度落后。有效的急救药上市以及孩子能够正常地生长发育是诸多高氨血症患儿家属的殷殷期望。此次卡谷氨酸的上市为我们带来了希望，但同时我们也有担忧。众所周知罕见病治疗药品价格昂贵，而孩子需要长期服用，治疗负担沉重。希望我们的孩子在有药可用的同时，卡谷氨酸能被纳入医保，甚至是被更多的医疗赔付和地方普惠险纳入保障范畴，尽可能为罕见病家庭减轻经济负担。
胡茂胜先生表示目前全球7000余种罕见病，然而仅有不到10%的罕见病有已批准的治疗药物或方案。锐康迪作为全球罕见病领域最活跃的公司之一，始终专注于罕见病患者群体，秉持“每一位病患都应得到尽可能最好的治疗”的理念，为罕见病患者带来更优解决方案。卡谷氨酸作为锐康迪引进中国的首款产品，本次上市剂型为刻痕分散片，适用于高氨血症的急救和长期维持治疗，同时服用方便，可通过口服、鼻饲等方式给药，便于婴幼儿等服药较困难的人群使用。目前锐康迪在代谢性罕见病、内分泌罕见病及罕见肿瘤三大领域布局深耕，未来将积极推动更多罕见病创新产品进入中国市场，为我国罕见病提供更多治疗选择。
