Arrowhead Pharmaceuticals前不久公布其研究性fazirsiran（TAK-999/ARO-AAT）治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD-LD）相关肝病的2期SEQUEIA临床研究的最新结果。武田和Arrowhead正在进行的关键3期REDWOOD临床研究中将进一步研究fazirsiran，该研究正在积极招募总共160名患者。
SEUOIA研究的主要发现包括以下内容：
Fazirsiran剂量依赖的降低血清Z-AAT浓度；
在第48周，接受25mg、100mg或200mg Fazirsiran治疗的患者（n=16）的血清Z-AAT分别降低了74%、89%和94%，而接受安慰剂治疗的患者则增加了9%（n=9）；
Fazirsiran显著降低肝脏Z-AAT；
在给药后活检中，接受200 mg Fazirsiran治疗的患者与安慰剂相比，其最小二乘平均百分比差异（95%CI）为-141%（p=0.0004）；
Fazirsiran持续降低肝球蛋白负荷；
Fazirsiran联合治疗组100%的患者PASD阳性球蛋白负荷至少改善了1分；
Fazirsiran治疗减少了肝脏炎症的组织学体征；
Fazirsiran联合治疗组42%的患者的门静脉炎症至少改善了1分，而安慰剂组为0%；
Fazirsiran联合治疗组67%的患者界面性肝炎至少改善了1分，而安慰剂组为0%；
50%的合并Fazirsiran治疗的患者METAVIR肝纤维化至少改善了1分，而安慰剂组的改善率为38%；
到目前为止，Fazirsiran的耐受性良好；
没有与研究药物相关的治疗突发不良事件导致停药、剂量中断或过早停药；
迄今为止报告的治疗突发不良事件在Fazirsiran和安慰剂组之间基本平衡；
Fazirsiran和安慰剂的肺功能测试结果（FEV1和DLCO）随着时间的推移是稳定的，没有明显的剂量依赖性影响。
| 关于Fazirsiran
Fazirsiran（TAK-999/ARO-AT）是一种研究性RNA干扰（RNAi）疗法，旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶蛋白（Z-AAT）的产生，作为罕见遗传病AATD-LD的首个潜在治疗方法。Z-AAT积累被认为是α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者进行性肝病的原因。减少突变Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的发展，并有可能使肝脏再生和修复。Fazirsiran于2021年7月获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法资格认定，并于2018年2月获得孤儿药资格认定，用于治疗AATD-LD。
| 关于3期REDWOOD临床试验
REDWOOD（TAK-999-3001）临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在评估Fazirsiran治疗AATD-LD的疗效和安全性。大约160名METAVIR F2至F4期纤维化的成年患者将以1:1的比例随机接受Fazirsiran或安慰剂治疗。该研究的主要终点是在第106周对METAVIR F2期和F3期纤维化患者进行中央读取肝活检中，组织学纤维化METAVIR分期比基线减少至少1个阶段。
| 关于α-1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病
AATD是一种罕见遗传性疾病，与儿童和成人的肝病和成人的肺病有关。据估计，AATD在美国影响1/3000-5000人，在欧洲影响1/2500人，其中35%可能发展成肝病。AAT蛋白主要由肝细胞合成和分泌。它的作用是抑制能够分解正常结缔组织的酶。最常见的疾病变体，Z突变体，有一个单一的氨基酸取代，导致蛋白质不正确折叠。突变蛋白不能有效分泌，并积聚在肝细胞内的球蛋白中。这会引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化，并增加患肝细胞癌的风险。
具有纯合PiZZ基因型的个体有严重的功能性AAT缺乏，这可能导致肺部疾病和肝脏疾病。肺部疾病经常采用AAT增强治疗。然而，强化治疗对肝脏疾病没有任何作用，也没有针对肝脏表现的特定治疗方法。肝移植是目前唯一可用的治疗方法，因此存在着严重未满足需求。
