概要

日前，荷兰生物制药公司Pharming Group N.V.宣布扩展其罕见病药物管线，计划开发leniolisib扩展用于治疗磷脂酰肌醇3-δ激酶过度活化综合征（APDS）以外的其他原发性免疫缺陷（PID）。

图片来源：Pharming Group N.V.

关于磷脂酰肌醇3-δ激酶过度活化综合征（APDS）

APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，首次在2013年被描述。APDS由PIK3CD或PIK3R1两个已确认基因的变异引起，这两个基因对身体中免疫细胞的发展和功能至关重要。这些基因的变异导致了PI3Kδ（磷脂酰肌醇3激酶δ）通路的过度活跃，导致免疫细胞无法成熟和正常功能，从而引起免疫缺陷和调节失常。APDS的症状包括严重的反复性鼻窦肺部感染、淋巴增生、自身免疫性疾病和肠病变。由于这些症状可能与多种情况有关，包括其他原发性免疫缺陷，据报道，APDS患者经常被误诊，中位数诊断延迟达7年。由于APDS是一种逐渐加重的疾病，这种延误可能会导致随着时间的积累而造成的损害，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。通过遗传测试可以做出明确诊断。全球APDS的患病率约为每百万人1到2人。

关于Joenja®（leniolisib）

Joenja®（leniolisib）是一种口服小分子磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，在美国获批作为成年人和12岁及以上儿童活化磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）综合征（APDS）的首个也是唯一的靶向治疗。Joenja®抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸的产生，这是一个重要的细胞信使，调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子产生、细胞存活、血管生成和代谢。一项随机、安慰剂对照的II/III期临床试验的结果证明了Joenja®在共同首要终点方面的临床疗效；在这些患者中，统计学意义上显著影响免疫调节失常和免疫表型的正常化，并且中期开放标签延伸数据支持了leniolisib长期使用的安全性和耐受性。leniolisib目前正在欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列进行监管审查，并计划在英国和日本寻求进一步的监管批准。leniolisib还在两项III期临床试验中评估儿童APDS的疗效。

资讯

图片来源：123RF

Pharming已与美国食品药品监督管理局（FDA）进行合作，并就其开发leniolisib治疗免疫调节失常的PID疾病的计划收到了反馈。这包括FDA近期对一项与PI3Kδ信号通路相关的免疫调节失常PID的2期概念验证临床试验方案进行审查，该方案该方案涉及与PI3Kẟ信号相关的免疫失调。

2期临床试验将评估leniolisib在与PI3Kδ信号通路相关的免疫调节失常的PID中的效用，且这些PID的临床表型与APDS相似。这些PID疾病是由以下基因中的功能丧失变异定义：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、FAS（导致自身免疫性淋巴增生综合征或ALPS）和磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）等。这些目标PID遗传疾病的流行病学显示，其患病率约为每百万人中5例。

据悉，该2期临床试验是一项单臂、开放标签、剂量范围探索研究，计划在大约12名患者中进行，预计将在2024年第二季度开始。试验的目标将是评估leniolisib在这一新的PID人群中的安全性和耐受性、药代动力学、药效学，并探索其临床疗效。试验旨在为随后的3期临床项目提供信息。该2期临床试验将在美国国立卫生研究院（NIH）旗下的国家过敏和传染病研究所（NIAID）进行。

Beth Israel Lahey Health 临床免疫缺陷项目主任Jocelyn Farmer博士评论道:“作为一个负责原发性免疫缺陷（PID）患者护理计划的医生，我深知他们面临的巨大疾病负担，目前没有批准的疗法针对他们潜在的免疫调节失常。PI3Kδ是淋巴细胞的重要调节因子，淋巴细胞中PI3Kδ信号通路的失衡是PID患者发展成淋巴增生和自身免疫性疾病的关键特征。因此，我非常期待看到Pharming将评估PI3Kδ抑制剂leniolisib的工作推进到FDA批准的APDS表征之外的PID，这有望为目前尚未满足的大量临床需求的患者提供关键益处。”

首席医疗官Anurag Relan评论说:“今天的公告是我们将临床管线扩展到APDS以外的其他原发性免疫缺陷的第一步。在leniolisib成功治疗APDS的基础上，我们相信leniolisib将继续有效地重建PID中的免疫调节失衡。我们的首要任务是准备并启动2024年第二季度针对包括CTLA4、ALPS-FAS和PTEN在内的免疫调节失常的目标PID遗传性疾病的2期临床试验。”

新闻来源

1. Pharming Group announces development plans for leniolisib for additional primary immunodeficiencies (PIDs). Dec 13,2023. From https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/13/2795234/0/en/Pharming-Group-announces-development-plans-for-leniolisib-for-additional-primary-immunodeficiencies-PIDs.html