（1. 美中医药开发协会，纽约州 纳纽埃特，10954；2. 美国汉佛莱医药顾问有限公司，马里兰州 贝塞斯达，20817）
［摘要］据统计，医学上明确诊断的罕见病有5 000～8 000种。虽然因患病人数少而得名罕见病，但考虑到疾病种类之多，罕见病仍是各国不可忽视的公共卫生挑战。协助和激励医疗行业开发治疗罕见病的孤儿药，是各国政府一项重要的公共卫生政策。重点介绍了美国、日本和欧盟的孤儿药立法，激励政策以及对病患、医药行业的积极影响。
［关键词］罕见病；孤儿药；公共卫生政策；新药开发；政府激励
全球范围内，各国（或地区）对于罕见病还没有形成统一的认定标准，均是根据当地人口和流行病学研究结果制定罕见病认定标准。以下是区别罕见病与普通疾病的两个重要特征：其一为患病人数稀少。例如：在欧盟，罕见病被定义为患者人数占比小于5/10 000的疾病；在美国，罕见病的定义是影响少于20万美国人的疾病；在日本，罕见病定义为影响少于5万日本人的疾病。其二是危及生命和健康的严重疾病。
罕见病自从上世纪70年代起获得民间的广泛关注，罕见病患者与家属也自发成立了非盈利民间组织，希望能够通过扩大舆论影响，呼吁立法和提供科研支持来帮助更多的罕见病患者。美国的全国罕见病 组 织（National Organization for Rare Disorders， NORD）对推动1983年的孤儿药法案起了关键作用。欧盟的欧洲罕见病组织（European Organisation for Rare Diseases，EURODIS）通过发起和组织“世界罕见病日”，扩大了全世界舆论对罕见病的关注。中国的罕见病发展中心（Chinese Organization for Rare Disorders，CORD）致力于增进罕见病患者群体、罕见病组织、医学专业人员、医药企业和政府部门等各相关方的交流与合作，加强社会公众对罕见病的了解，提高患者的罕见病药物的可及性，推动罕见病相关政策出台，开展罕见病领域国际交流合作，促进中国罕见病事业发展。
各国政府响应民间的呼吁，陆续通过立法激励医疗行业为罕见病患者提供新的治疗手段。目前，已有8个国家和中国台湾地区完成了相关立法（见图1），更多的国家和地区也正在加入与罕见病的斗争中。
罕见病存在的历史很长，然而世界各国政府把罕见病当作一种未达到医疗需求的问题并制定相关政策的历史并不是很长。美国是第一个立法激励开发孤儿药、应对罕见病的国家。自90年代以来，越来越多的国家和地区也开始立法鼓励孤儿药的开发。根据各国国情，孤儿药的相关政策也有所不同。在已有罕见病相关立法的国家和地区中，本文将着重介绍美国、欧盟和日本在鼓励开发孤儿药方面政策的相似与不同之处。
图 1各国和地区孤儿药立法时间
Figure 1 Timeline of orphan drug legislation in different countries and region
2.1 美国孤儿药政策
2.1.1 政策背景与立法基础
出于经济利益的考虑，罕见病并不是各大药厂开发药物的热门适应证，治疗罕见病的药物从而有了“孤儿药”的称呼。美国的非盈利机构——国家罕见病组织，游说美国国会在1983年通过了《孤儿药法案》［1］，立法支持开发孤儿药，为罕见病患者提供更好的治疗手段。基于此法案，美国FDA对食品与药品章节进行了修订，在316章中规定了孤儿药的认定要求和申请程序。
2.1.2 相关政府机构
在申请孤儿药认定的过程中，美国FDA下属的孤儿药开发处（Offce of Orphan Products Development，OOPD）负责认定。其他审评部门负责产品的技术评价与审批（见图2）。在孤儿药认定申办过程中，孤儿药开发处负责审核支持孤儿药认定的科学与临床资料和批准孤儿药认定。
美国FDA的其他部门，例如药物评估与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）负责审核与批准临床试验申请和批准产品上市许可。
图2 美国孤儿药认定机构
Figure 2 Organizations of orphan drug designation in US
2.1.3 孤儿药认定申请流程与要求
美国对于孤儿药的注册采取“孤儿药认定+上市审批”的方式（见图3）。企业在提交药物注册申请前，针对其产品向OOPD提出孤儿药认定申请。
图3 美国孤儿药认定流程
Figure 3 Orphan drug designation process in the United States
在美国申请孤儿药认定，须向美国FDA提交认定申请，申请资料如表1所示。
表1 孤儿药认定申请资料要求
Figure 1 Application requirements for orphan drug designation
2.1.4 激励措施
美国FDA为支持孤儿药开发，提供财务和行政激励。
财务激励：税收减免，孤儿药临床试验费用的50%可以作为税收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15年。免除新药申请费，美国FDA规定孤儿药的新药申请费用可以免除，且相关基金可以提供研究资金资助临床试验。自从1983年以来，FDA已经提供了超过3.5亿美元的研究资助，为500多项临床研究提供了经费支持，有50多个新产品获得批准上市。2015年，FDA授予了13家大学或研究机构和5 家制药或医疗器械公司研究补助金。
行政激励：授予市场独占权，已认定的孤儿药经美国FDA 批准上市后可享有7年的市场独占权，该保护不受专利的影响。授予优先审评券，奖励成功开发儿童罕见病治疗产品的企业。
2.2 日本孤儿药政策
2.2.1 政策背景与立法基础
在孤儿药认定政策发布以前，日本社会对于罕见病（包括艾滋病）有确实的医疗需求。但是，由于患病人数较少，治疗罕见病的药物和医疗器械没有获得充分的开发。1993年，日本国会修订了药事法［2］，引入第77条第2款。新法规定了孤儿药的认定标准和受理当局。日本的医疗劳动行政部门——厚生劳动省（MHLW），按新法的要求，制定了相关的行政法规［3］。
MHLW规定：申请人递交认定申请时，孤儿药需要满足以下3个条件：
1）患病人数少于50 000人（4/10 000）；
2）孤儿药适应证必须是没有其他合适的治疗手段的罕见病（包括艾滋病等疑难杂症），而且，新药/器械必须安全有效；
3）开发计划基于合适的理论基础，有较高开发成功率。
2.2.2 相关政府机构
申请孤儿药认定的过程中，有以下3个日本政府组织参与认定评估与开发协助：MHLW、医药品医疗器械综合机构（PMDA）和日本医药研究所。它们之间的职责与分工如图4所示。
图4 日本孤儿药认定机构
Figure 4 Organizations of orphan drug designation in Japan
在整个申请流程中，MHLW负责审核和认定孤儿药申请，审核与批准孤儿药上市许可和提供孤儿药认定咨询；PMDA为申办人提供临床试验指导和上市许可指导；药事与食品卫生委员会（PAFSC）则提供委员会建议；日本医药研究所提供研究资金补贴和科研研究指导。
2.2.3 孤儿药认定申请流程与要求
在日本申请孤儿药认定，须向MHLW提交认定申请。
图5日本孤儿药认定流程
Figure 5 Orphan drug designation process in Japan
图5描述了认定流程，认定申请资料如表2所示。
表2 日本申请孤儿药认定的资料要求
Table 2 Application requirements for orphan drug designation in Japan
2.2.4 激励措施
日本政府为了改善孤儿药开发不足的现状，不仅在法律上奠定了孤儿药认定的标准，还为医药行业提供了财务激励和开发协助，从而激励企业开发新的方法治疗罕见病患。激励措施包括：1）财务激励，包含资金补贴、减少申请费、减税补贴等；2）行政激励，包含开发协助（免费顾问和临床方案协助）、加速审批和市场独占期。
2.3 欧盟孤儿药政策
2.3.1 政策背景与立法基础
1999年欧盟委员会通过了孤儿药法规［4］，为欧盟国家奠定了孤儿药认定的法律基础。法规规定授予开发孤儿药的激励措施，也规定了申请认定的流程和要求。
法规规定，申请人在递交孤儿药认定前需满足以下要求：1）孤儿药需用于诊断、预防和治疗威胁生命以及慢性疾病；2）患病人数占比要小于5/10 000；3）尚没有令人满意的治疗手段。
2.3.2 相关政府机构
孤儿药的认定与批准都可以通过欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）的中心申报流程，不需要向各个欧盟成员国单独申请（见图6）。
图6欧盟孤儿药认定机构
Figure 6 Organizations of orphan drug designation in EU
在孤儿药认定申请过程中，欧盟委员会（European Commission，EC）的职责包括批准孤儿药认定，批准研究补助金以及批准药物上市许可。EMA下属委员——孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）负责受理孤儿药认定的审核与批准建议；其他机构，例如人用药委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP），负责药物的审核与批准建议。
2.3.3 孤儿药认定申请流程与要求
孤儿药认定申办人可以与COMP开会讨论申报要求，然后递交申请。孤儿药认定申请流程如图7所示。
图7 欧盟孤儿药认定流程
Figure 7 Orphan drug designation process in Europe
2.3.4 激励措施
欧盟开发孤儿药的激励措施包括财务激励和行政激励。
财务激励：申请费减免，包括减免孤儿药认定、上市申请、验厂、方案协助等方面的费用；此外，还有研究赞助——制药企业能收到欧盟成员国提供的研究经费支持。截至2015年，欧盟已赞助了120个针对罕见病以及治疗手段的研究，发放6.2亿欧元的研究资助。
行政激励：授予孤儿药10年市场独占权，儿童孤儿药可延展至12年；方案协助，即为制药企业提供临床试验设计协助；授予中心化审批程序，不必向每个欧盟成员国单独递交上市申请。
表3总结和对比了欧、美、日孤儿药政策的基本情况。
表3 美国、欧盟和日本孤儿药政策对比
Table 3 Comparison of orphan drug policies in US， Europe and Japan
各国对罕见病与孤儿药的关注度以及政府的支持力度正在逐年上升，图8列出了历年来美、欧、日获得孤儿药认定的数量［5］。受政府激励，医疗行业对于罕见病的研究的投入连年增加，提出的孤儿药认定申请也越来越多。
图8 美欧日孤儿药认定数量
Figure 8 Number of orphan drug designations in US， EU and Japan
自1983年以来，病患与制药企业都从孤儿药法案中获益，法案不仅为罕见病患者带来了400多种孤儿药，同时也为制药企业的发展提供了助力。制药公司Novazyme、United Theraputics和BioMarin都因为专注于孤儿药的开发而获得了商业上的成功。
4.1 Novazyme公司
庞贝病属于溶酶体贮积症。Novazyme公司［6］创始人约翰克罗利的女儿患有该罕见病，2000年，为了帮助女儿能够获得特效的治疗药物，约翰与俄克拉荷马大学的教授威廉坎菲尔德一起创立了Novazyme公司，致力于开发治疗庞贝病的药物。Novazyme公司的糖蛋白技术平台很快获得了行业内其他公司的关注，Genzyme和Genetech都希望能够收购Novazyme公司。2001年8月，Genzyme公司以1.3亿美元完成对这家仅成立2年多的公司的收购。
4.2 United Theraputics公司
肺动脉高压是一种致命疾病，United Theraputics公司开发了药物Remodulin，用于治疗该罕见病。2002年，Remodulin获得美国FDA批准，成为第二种治疗该病的药物。2015年美国FDA批准了United Theraputics公司开发的用于治疗儿童神经母细胞瘤的药物Unituxin（dinutuximab），同时也授予了其优先审评券。优先审评券以3.5亿美元的价格转售给了另外一家医药公司艾伯维。自上市以来，United Therapeutics股票价格连续走高（见图9）。
图9 United Therapeutics 股票走势及其孤儿药批准时间
Figure 9 Stock price chart of United Therapeutics and approval time of its orphan drugs
4.3 BioMarin公司
BioMarin公司成立于1997年，专注于开发酶替代疗法，现已有5种孤儿药获得美国FDA的批准，它们被分别用于治疗苯丙酮尿症、Ⅵ型黏多糖贮积症、Ⅰ型黏多糖贮积症、兰伯特-伊顿肌无力综合征和莫尔基奥综合征。1999年，BioMarin在纳斯达克上市。现今，它已成长为一家销售超过7亿美元，市值达到130亿美元的制药企业。图10展示了BioMarin开发的孤儿药上市时间以及股票走势。
图10 BioMarin公司股票走势及其孤儿药批准时间
Figure 10 Stock price chart of BioMarin and approval time of its orphan drugs
2月29日被欧洲罕见病组织定为世界罕见病日，这个特殊的日子也在中国受到了关注。中国是一个人口大国，在其他国家患病人数为几百人的疾病，在中国就会是一个不小的数字。仅以庞贝病为例，按每5万人中有1人患病的概率来推算，中国就有约3万患者。据统计，已知的罕见病的种类在5 000～8 000之间。
中国也越来越重视罕见病的诊断和治疗。为加强罕见病管理，促进罕见病规范化诊疗，保障罕见病用药基本需求，维护罕见病患者的健康权益，国家卫生和计划生育委员会成立了国家级罕见病诊疗和保障专家委员会［7］。委员会由罕见病诊疗、药学和药品供应保障、罕见病筛查、医疗保险和卫生经济等领域的专家组成，专家委员会将根据我国国情，对罕见病提出定义，组织制定相关规范，为罕见病的诊断、治疗和医疗保障提出建议。
在孤儿药开发政策方面，我国CFDA于2015年11月发布了优先审批政策［8］。罕见病被列入七大疾病领域之一，与艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、恶性肿瘤、儿科疾病、老年人特有和多发疾病一起受到优先审批的政策支持。在立法和行政政策方面，我国已经开始对罕见病与孤儿药开展了相关工作。期待3年内，能够有整套完善的体系为我国罕见病患者带来福音。
［参 考 文 献］
［1］Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. 21CFR Part 316. Orphan Drug Regulations ［J］. Fed Reg， 2013， 78（113）: 35117-35135.
［2］Jambhekar P. Overview of orphan drugs in Japan ［EB/OL］. ［2016-04-05］. http://www.raps.org.
［3］Song P P， Gao J J， Inagaki Y， et al. Rare diseases， orphan drugs， and their regulation in Asia: Current status and future perspectives ［J］. Intractable Rare Dis Res， 2012， 1（1）:3-9.
［4］European Union. Regulation （EC） No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. OJ L， 2000 ［EB/OL］. ［2016-05-29］. http://eurlex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do？uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:en :PDF.
［5］European Commission. Inventory of Union and Member State incentives to support research into， and the development and availability of，orphan medicinal products ［EB/OL］. （2016-01-29）［2016-05-29］. http://ec.europa.eu/health/files/orphanmp/doc/orphan_inv_report_20160126. pdf.
［6］Genzyme Crop. Genzyme to acquire Novazyme Pharmaceuticals. Proprietary glycoprotein technology platform will advance lysosomal storage disorder programs ［EB/OL］. （2001-08-07）［2016-05-29］. http:// www.prnewswire.com/news-releases/genzyme-to-acquire-novazymepharmaceuticals-71613052.html.
［7］国家卫生计生委医政医管局.国家卫生计生委办公厅关于成立国家卫生计生委罕见病诊疗与保障专家委员会的通知［EB/OL］. （2016-01-04）［2016-05-29］. http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s7659/201601/c918 591a06154c1ea193fc32ba93c085.shtml.
［8］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015年第230号）［EB/OL］. （2015-11-11）［2016-05-29］. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/134665. html.
［专家介绍］ 毛元圣 : 毕业于华东师范大学生物系，并获得美国约翰霍普金斯大学硕士学位。在制药行业拥有十年的工作经历，主要从事药物开发与法规申报的工作，支持多个创新药的临床实验申报以及上市申报，参与国际多中心临床实验。拥有法规事务证书（美国，欧洲）以及项目管理证书，现任美中医药开发协会（SAPA）药事法规委员会副主席。
［专家介绍］ 杜涛 : 博士，国家“千人计划”特聘专家，天津汉思睿智医药开发有限公司总经理，协和医科大学教授，《药学进展》编委。1982年毕业于天津医科大学，1987－1992年在加拿大麦吉尔大学（McGill University） 接受临床病理学深造，并获博士学位，1992－1994年在美国哈佛大学病理系接受了2年的博士后培养。从1994年起在美国FDA担任了将近7年的高级审评官。在FDA工作期间共审评过100多个药品的IND和NDA，并参与了FDA植物药指导文件和保健食品指导文件的起草，为此还获得FDA奖励。
杜博士于2000年离开FDA后，曾先后担任美国联合健保公司（在2011年的Fotune-100中排名第22位）的中国区首席代表和全球注册部高级总监以及香港和记黄埔医药公司的临床和注册部高级总监。在此期间，还领导了包括肿瘤药在内的一系列新药的开发。杜博士于2005年进入顾问行业，目前仍是美国汉佛莱医药顾问公司的首席顾问，曾为多家欧美和中国的大型制药企业担任过医药开发顾问。杜博士曾带领来自不同国家、有着不同文化背景和不同专业特长的新药开发团队成功地完成了30多项新药开发和申报工作，其中包括6个来自不同亚洲国家/地区的新药申报，他参与制定的一些药品开发和注册策略/技术方案在国外制药行业中有着相当大的影响。 杜博士现有专利3项。他也是北美金融界知名的技术顾问，且曾在三家北美的上市公司担任独立董事，并参与了多家公司的融资和上市。
杜博士也是美国保健食品方面的重要专家，曾帮助不同的公司在欧美注册了100多个保健食品。近年来，他积极参与食品安全检测产品的开发和商业化，并正在为一家美国大型保健食品公司担任新产品开发的项目顾问。
Comparative Study on Orphan Drug Policies of US，Japan and Europe
MAO Yuansheng1， DU Tao2， GAO Yi2
（1. Sino-American Pharmaceutical Professionals Association， Nanuet 10954， America； 2.Humphries Pharmaceutical Consulting， Bethesda 20817， America）
［Abstract］According to statistics， 5 000 to 8 000 rare diseases have been clearly diagnosed by modern medicine. Although rare disease is characterized by small patient population， it is still a challenge to public health if considering the total number of rare diseases. Governments consider assisting and encouraging healthcare industry to develop orphan drugs as an important public health policy. This article introduces current orphan drug legislation and incentive policies in the US， Japan and Europe as well as their optimistic impact on patients and healthcare industry.
［Key words］orphan drug； rare disease； public health policy； new drug development； government incentive
［中图分类号］R951
［文献标志码］A
［文章编号］1001-5094（2016）06-0429-08
接受日期：2016-03-27
*通讯作者：毛元圣，美中医药开发协会（SAPA）药事法规委员会副主席；
研究方向：药事法规情报、战略与项目管理；
Tel：646-801-1388；E-mail：Maoyuansheng2006@hotmail.com
**通讯作者：杜涛，博士，“千人计划”专家；
研究方向：药物开发、注册申报和商业化开发；
Tel：301-637-7737；E-mail：tomdu@humphriespcc.com
