王宏伟 沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心
罕见病患者应与欧盟内其他疾病患者享有同等质量的医疗产品。孤儿药法规（Regulation(EC) No 141/2000）中规定的激励措施旨在鼓励申请人研发罕见病医药产品。符合激励措施的药品通过欧盟孤儿药认定程序来确定。孤儿药认定涵盖各种罕见病，包括遗传疾病和罕见癌症，由于这些疾病的治疗选择有限，多数疾病对儿童也有影响。
自2000年以来，欧盟委员会进行了1805个孤儿药认定，迄今已有128个药品获得上市许可。
欧盟通过立法提供一个重要的激励措施，EMA可对孤儿药申请人的监管费用1进行适当减免。欧盟（EU）每年向EMA提供专项研究资助2，用于孤儿药的费用减免。
1. 背景
Background
孤儿药法规框架旨在通过向药品研发人员提供激励措施，促进罕见病医药产品的研发。孤儿药激励措施有利于药品的研发，从而确保罕见病患者与其他患者享有相同的治疗质量。
用于治疗、诊断、预防罕见病的药品研发常遭遇科学难题，孤儿药申请人在药品研发中的经验也有限，孤儿药法规提供的激励措施之一是申请人可以向EMA提出研究方案协助(protocol assistance)。3
考虑到孤儿药品委员会（COMP）的建议，根据法规（EC）/141/2000第7（2）条使用欧盟专项研究资助的规定，执行主任可准予豁免全部或部分人用孤儿药的申请费用。
EMA关于费用减免的政策反映了优先给予“研究方案协助”以及对中小企业（SMEs）的支持。“研究方案协助”为申请人提供必要的科学建议，以克服在设计和进行证明药品质量、安全性和有效性研究方面的技术困难——此过程增加了成功批准的几率，并旨在加速药品上市使患者尽快获得。
表1 2016年孤儿药费用减免政策
Survey of Orphan Drugs in 2016
符合激励措施的药品通过欧盟孤儿药认定程序来确定。2016年，提交的孤儿药认定申请以及EC认定孤儿药资格的数量与2015年相比有所增加。表2为自欧盟实施孤儿药法规以来孤儿药申请和认定情况，而图1为COMP在2016年底之前建议授予孤儿药认定肯定意见的治疗领域。
表2 2016年孤儿药申请及认定情况
注：由于行政原因，应申请人要求，经委员会决定撤回359个药品注册申请；当研发中断时，由于市场排他权期满，撤回26个药品注册申请。
图1 2016年COMP的肯定意见在治疗领域的分布情况
2016年，EC批准了14个针对孤儿药的上市许可，自孤儿药法规实施以来，共有128种孤儿药在欧盟范围获得上市许可。
2016年，EMA使用欧盟提供的专项研究资助，为孤儿药认定申请费用减免了共计12,768,875欧元。
表3 2016年孤儿药费用减免类型概述
3. 2000-2016年孤儿药认定及上市情况分析
近年来，向EMA递交孤儿药认定申请的数量显著增加。据统计2000-2016年，EMA共收到2714个孤儿药认定申请，COMP对1827个申请给予肯定意见，24个申请给予否定意见。EC认定1805个孤儿药资格，评估期间申请人撤回的申请为684个。具体情况见表4、图2。
表4 2000-2016年孤儿药认定数量
图2 2000-2016年孤儿药认定数量
图3 2016年329项孤儿药认定递交申请
据统计，2000-2016年1827个获COMP肯定意见的孤儿药治疗领域主要分布情况依次为：抗肿瘤药占36%；肌肉、骨骼与神经系统用药占12%；消化道及代谢用药占11%。具体情况见图4。
图4 2000-2016年COMP肯定意见在治疗领域的分布情况
2000-2016年EC认定的1805个孤儿药中儿童用药为236个，约占13%；成年人用药616个，约占34%；成年人与儿童共用药953个，约占53%。具体情况见图5、图6。
图5 2000-2016年EC认定的孤儿药治疗对象分布情况
图6 2000-2016年EC认定的孤儿药治疗对象分布情况
据统计，2000-2016年EC认定的1805个孤儿药中，发病率分布情况为：＜1/10000，占40%；≥1/10000，＜3/10000，占49%；≥3/10000，占11%。
图7 2000-2016年已认定孤儿药发病率分布状况
据统计，2000-2016年共有128种孤儿药在欧盟范围内获得上市许可，具体情况见图8。
图8 获得上市许可的孤儿药
2000-2016年上市许可孤儿药的药物类型分布情况如图9、图10所示。
图9 上市许可的孤儿药类型，不包括适应症扩展
95个上市许可，其中包括4个撤回人用药品注册申请的药品。
图10 上市许可的孤儿药类型，包括适应症扩展
共146种药品，包括撤回孤儿药注册申请、人用药品注册申请和由于孤儿药过期撤销的药品。
▼获得上市许可授权：128
▼获得CHMP肯定意见等待EC认定：1
▼审查过程中正在申请：36
▼审查过程中的适应症扩展：4
▼过期—市场排他权期满：26
▼对上市许可申请的否定意见：
55个评估期间被撤回，包括2个延期申请；
4个撤回人用药品注册申请；
13个在授权后撤回孤儿药注册申请，包括6个延期申请；
23个在授权前撤回孤儿药品注册申请，包括2个延期申请；
14个拒绝申请。
据统计，2000-2016年欧盟上市许可的128个孤儿药的治疗领域分布情况依次为：抗肿瘤药约占42%；消化道及代谢用药约占29%；血液和造血器官用药约占8%；神经系统用药约占7%；心血管用药约占6%。具体情况见图11。
图11 128个获得上市许可孤儿药*的治疗领域分布情况
*包括：
12个授权扩展适应症的药品
13个撤回孤儿药注册申请（包括6个扩展适应症）的药品
4个撤回人用药品注册申请的药品
26个在市场排他权期满后撤销的药品
2000-2016年上市许可的128个孤儿药中，从发病率分布情况来看：＜1/10000，占48%；≥1/10000，＜2/10000，占25%；≥2/10000，＜3/10000，占13%；≥3/10000，＜5/10000，占14%。具体情况见图12。
所有孤儿药产品中每万人的发病率
（包括由申请人后来撤回药品的扩展适应症）
图12 获上市许可孤儿药产品的发病率分布
[1] 监管费用：EMA对获得孤儿药认定的企业的监管活动进行费用减免，这些费用包括上市许可前的研究方案协助、上市许可申请和检查费，上市许可后的申请变更费和年费。
[2] 专项研究资助：1999年12月16日通过的欧盟法规EC/141/2000/第7（2）条规定，EU每年向EMA提供专项研究资助，与欧盟提供的其他资助不同，此研究资助专门用于孤儿药的费用减免。EMA执行主任在每年年底提交一份关于该专项研究资助使用情况的详细报告。
[3] 研究方案协助（protocolassistance）：是一种专门针对孤儿药的特殊科学建议。在递交上市许可申请材料之前，孤儿药申请人可以向EMA咨询关于用以证明医药产品质量、风险和效益及安全有效性的各种必要的检测和测试的科学指导建议。
[4] 与儿科相关的研究方案协助仅限于研发适用儿科人群的孤儿药，不包括成年人群体。
原文来源：
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2017/02/WC500221159.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/04/WC500185766.pdf
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