本文由王英编译自：Rodriguezmonguio, R., Spargo, T., & Seoanevazquez, E. (2017). Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients’ health needs? Orphanet Journal of Rare Diseases, 12(1), 1.

背景 :

慢性疾病，比如心脏病、中风、癌症、糖尿病和关节炎，影响了数以百万计的美国患者。这些流行病传统上吸引了大量来自公共和私人机构、组织以及制药公司的研究和经济资源。与此同时，大量疾病却折磨着相对少量的患者。截止2016年3月18日，美国国家卫生遗传和罕见病信息中心已列出超过6800种罕见病，这些疾病影响了大约2500-3000万美国人。每年还新增报道大约250种新的罕见病。越来越多的人开始关注极端罕见的疾病（即影响美国少量患者的疾病）。虽然目前还没有对极罕见病的定义达成共识，但已经有文献用患病率 < 1/50000来表达这个概念。

大多数现代社会认为，确保患者获得药物用于预防和治疗严重和危及生命的疾病是伦理上必要的。历史上，研究和开发的工作集中于最流行的疾病。直到最近，注意力才转向数量越来越多的罕见病，这些疾病共同影响了大量患者，并且需要新的和改进的治疗方案来解决患者未满足的健康需求。

文章讨论了罕见病疗法开发和营销的激励措施的有效性，患者获得孤儿药的障碍，并反映了在当前的社会价值背景下，及时获得孤儿药的伦理必要性。尽管1983年以来FDA批准的孤儿药数量大幅增加，而且孤儿药价格的增长快于经济增长，但一些学者和利益相关者对孤儿药市场的经济状况仍然存在争议。鉴于罕见和极罕见病数量的不断增加，覆盖罕见病治疗的医护费用总体也在上升，预算紧张。这项研究有潜力充实和评价当前关于及时获得孤儿药的伦理必要性的辩论。在研究继续涉及到罕见病药物开发的监管和影响治疗负担能力的公共政策的实施时，全面理解获得安全和有效孤儿物的伦理问题是必要的。

| 患者未满足的健康需求

罕见病缺乏预防和治疗方法的原因被归咎于：人群数量小和潜在低利润导致制药公司难以收回研发成本。为了应对这些担忧，美国国会于1983年颁布了《孤儿药法案》（ODA），鼓励开发和营销药物来治疗罕见病。孤儿药地位最初适用于在美国销售额不足以覆盖开发成本的产品。1984年，ODA修正案扩大了孤儿药的定义，扩大到治疗美国患者少于20万的疾病的药物。

美国和欧盟（EU）使用不同的方法和人口阈值来确定一种药物是否有资格获得孤儿称号。FDA使用疾病的患病情况（即患病人数），而EMA使用的是患病比例（即患者人群占总人口的比例）。在欧盟，罕见病被定义为患病率不超过5/10000。采用患病情况而非患病比例来定义罕见病，意味着随着人口增长，患者比例更小的疾病才符合罕见病定义，相关药物才符合孤儿药法律规定。1984年1月1日，根据20万患者的人口阈值，治疗患病率小于1/1174的疾病的药物有资格获得孤儿药称号——作者的评估使用来自美国人口普查局的数据。

2016年1月1日，治疗患病率小于1/1615的疾病的药物，才能获得孤儿药称号。因此，监管方武断的一刀切，将随时间推移持续成比例地排除更罕见的疾病，这与卫生公正的整体概念相冲突。相反地，预计人口增长将导向对更多罕见病的识别，将不得不使用更少的资源来解决更多的卫生保健需求。

ODA被认为是导致罕见病药物批准数量显著增加的原因。1983-2015年期间，FDA授予了3647个孤儿药资格认定，批准了554个孤儿药。这些获批的孤儿药对应于438个不同的品牌名称；53个品牌药品拥有一种以上的孤儿批准（范围2-6）。这些获批的孤儿药针对277种罕见病。其中191种疾病拥有一个孤儿药资格认定，86种疾病拥有两个或两个以上的孤儿药资格认定。癌症是获批药物数量最多的治疗领域（177个获批孤儿药，占总数的31.9%），其次是传染病包括艾滋病（46个，占8.3%）、血友病和其他出血性疾病（3个，占5.8%）、艾滋病和相关并发症（19个，占 3.4%）、生长障碍（13个，占2.3%）、肺动脉高血压（12个，占 2.2%）和移植相关的（11个，占2.0%）。其他治疗类有244个获批孤儿药，占总批准量的44.0%。罕见病患者经常被延误诊断、误诊，遭受心理和经济压力。医生可能缺乏关于罕见病和可用疗法的临床知识，从而导致延误诊断和照护不足。在一项针对欧洲17个国家5980名患者和患者护理人员的调查中，Kole和Faurisson发现，在获得正确诊断前，41%的罕见病患者有过至少一次不正确的诊断。此外，患者的护理主要集中于管理症状，而不是整体地解决患者的卫生保健需求。

| 对孤儿药开发和营销的经济激励

ODA（1983）为开发和营销孤儿药提供了经济激励，包括向基于学术的研究人员或公司拨款，税收抵免临床试验阶段的支出，豁免《处方药用户费用法案（1992）》申请费用，和孤儿药适应证7年的市场独占权。在孤儿药市场独占期期间，FDA不能批准相同产品和相同罕见病适应证的新药申请或仿制药申请。在欧盟，欧洲议会采用《孤儿药监管条例141/2000》，为鼓励孤儿药的开发提供了类似的市场激励。

为低流行性的罕见病开发孤儿药存在风险，而且较小的市场规模对制药业的吸引力较小。先前的研究发现，ODA的7年孤儿药市场独占权条款影响不大。孤儿药市场独占权条款将孤儿药新分子实体（即含有之前从未批准在美国上市的活性成分的新药）的有效专利寿命平均延长0.8年。然而，孤儿药代表着制药市场日益重要的组成部分。2010年，孤儿药市场约占药品总销售额的22%，每种药物每年的平均经济价值为6.37亿美元。对孤儿药的投资回报超过非孤儿药的投资回报（分别为8.4%和2.3%）。药品投入市场时产生的投资回报甚至更大（孤儿药和非孤儿药分别为30.1%和17.1%）。此外，孤儿药可以为制药公司的全球销售带来可观的收入，会引发对孤儿药产品高治疗费用的批评，同时挑战这样的假设：没有公众支持的孤儿药开发对制药公司是无利可图的。

目前对开发和营销孤儿药的激励措施并不能促进长期创新，也无法解决一些关于患者和第三方支付者治疗负担能力的紧迫问题。此外，患者可能最终为同一种药物支付了两次费用，一次是通过公共基金开发孤儿药，另一次是治疗费用。因此，我们需要在不影响患者获得治疗的情况下平衡刺激孤儿药开发和营销的经济激励措施。尽管在过去30年里，FDA批准的孤儿药数量显著增加，但罕见病患者未满足的需求表明，当前的财政激励并没能有效刺激孤儿药的开发和营销。

| 获得罕见病疗法的障碍

罕见病的医护费用对于患者、第三方支付者和整个社会都是沉重的经济负担。每个罕见病患者平均每年的直接卫生保健费用因患者和疾病特征而显著不同。一般来说，孤儿药的费用超过常见病药物的费用和用于确定药物成本效益的标准阈值。在美国，估计每名血友病患者平均每年的直接卫生保健费用为118293美元（2005年）到161441美元（2003年），囊性纤维化是63127美元（2006年），杜氏肌营养不良症是28590美元（2012年）。住院治疗和处方药费用构成罕见病相关卫生保健费用的主要部分。

孤儿药的高价格已经引起担忧。孤儿药的价格往往是患者获得医护的最重要的障碍。危及生命的疾病和缺乏治疗方案，创造了对孤儿药的非弹性需求，导致有限竞争市场的价格高企。由于现有的预算约束和FDA批准的孤儿药的数量不断增加，目前特殊基础之上的孤儿药报销，可能是经济上不可持续的。

原文翻译：王英

校审：曹文东、夏蓓

本文由中国罕见病网编译，转载请注明出处。