王颖林1 ，郭向阳2*

（1. 同济大学附属东方医院麻醉科，上海 200120；2. 北京大学第三医院麻醉科，北京 100191）

[ 摘要] 恶性高热是挥发性麻醉药和去极化肌肉松弛药诱发的、危及生命的高代谢状态，孤儿药——丹曲林钠是目前治疗恶性高热的唯一特效药物，但中国大陆尚未引进及生产该药。随着我国恶性高热病例的不断增加，丹曲林钠缺失问题应予以重视。重点介绍恶性高热的发病机制及其治疗药丹曲林钠在国内外的应用情况，以期为恶性高热及相关治疗药物的研发提供一定的参考。

[ 关键词] 丹曲林钠；恶性高热；肌肉松弛剂

1 孤儿药与罕见病的定义

孤儿药是用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药品被形象地称为孤儿药，也可称为罕见病药。

根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口0.65‰ ~ 1‰ 的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为患病人数少于20 万人（或约占总人口的1/ 1 500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5 万人（或约占总人口的1/2 500）的疾病；欧盟则以患病率低于0.5‰ 作为罕见病的标准。对于罕见病，目前我国尚无官方的权威定义，一般按WHO 定义的罕见病发生率0.65‰ ~ 1‰ 计算，由于我国人口基数大，罕见病患者的实际情况值得关注 。

2 恶性高热

临床麻醉所致严重并发症——恶性高热（malignanthyperthermia，MH），虽其发病率不高但在没有特效药的情况下病死率高。在临床麻醉中，MH 符合罕见病的标准。MH 是一种具有家族遗传性的亚临床肌肉病，是一种常染色体显性遗传病，其突变基因主要是蓝尼定受体-1（RYR1）基因，该基因（OMIM：180901）位于人类染色体19q12 ~ q13.2，长约160 kb，含106 个外显子，编码骨骼肌肌浆网钙通道蛋白——RYR1 。MH 易感者的骨骼肌细胞膜的钙离子通道存在缺陷，平时无异常表现，但在临床常用的挥发性吸入麻醉药和去极化肌肉松弛药（琥珀胆碱）的触发下，可引起钙离子的释放异常增加，导致骨骼肌异常强直收缩，体温持续快速增高，出现高代谢状态，耗氧量急速增加，生成大量二氧化碳，产生呼吸性和代谢性酸中毒。MH 一旦发病，病情进展迅速，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可致患者因器官功能衰竭而死亡。根据欧美国家报道的MH发病率，儿童（1/15 000）明显高于成人（1/50 000）。MH 虽然发病率低，但因其发病过程凶险，在没有特效药物的情况下，MH 病死率可高达70% 以上 。

3 丹曲林钠

虽然MH 病情凶险、致死率高，但并非无药可救，其治疗的特效药物就是丹曲林钠（dantrolene sodium，1）。丹曲林钠是一种水合1-亚甲基-2, 4-咪唑烷二酮钠盐，其水合盐含水约15%（3.5 个结晶水），相对分子质量为399，其无水盐（丹曲林）的相对分子质量为336。

丹曲林钠治疗MH 的可能机制是通过直接抑制肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。丹曲林钠不影响神经肌肉接头功能，也不影响骨骼肌纤维膜电活动。丹曲林钠的药动学特性为二房室模型，其中央室分布容积为（3.24±0.61）L、周围室分布容积为（22.9 4±0.53）L、稳态分布容积为26.14 L、血浆分布半衰期为1 ~ 6min、消除半衰期为10.3 h 。该药在体内通过肝微粒体酶降解，代谢物经尿和胆汁排出，另有4% 以原形从尿中排出。该药的首次给药剂量为2.5mg · kg–1，每5min 可追加1 次，直至症状消失，最大剂量可达10 ~ 20mg· kg–1，一般不超过40 mg · kg–1。为防止MH 复发可间隔10~12 h 给予丹曲林钠2.5 mg · kg–1。该药的副作用包括肌无力、高血钾、消化系统紊乱及血栓性静脉炎等。

临床所用的针剂丹曲林是冻干制剂，使用时需用蒸馏水溶解 。目前国外针剂丹曲林钠有2 种剂型：REVONTO 和RYANODEX。其中REVONTO 每瓶含有20 mg 丹曲林和3g 甘露醇，使用时每瓶用60 mL 蒸馏水溶解稀释，需要充分摇动瓶子直到溶液清澈透明（大约需6 ~ 7 min）；RYANODEX 每瓶含250 mg 丹曲林和125 mg 的甘露醇，使用时每瓶用5 mL 蒸馏水溶解稀释，其溶解性较REVONTO 有所提高（1 min 内即可溶解）。除针剂外，丹曲林钠也有口服片剂，口服用药后其有效血药浓度可维持6 ~ 18 h，肌无力及血栓等副作用均明显减轻，且保存期延长，价格比静脉制剂便宜，但是在紧急抢救时不如静脉制剂效果确切。

4 丹曲林钠国际应用情况

丹曲林钠作为治疗MH 的特效药物，在20 世纪80 年代投入临床使用后，世界各国MH 患者的病死率由接近100% 降至5% ~ 10%。美国药物与食品管理局（FDA）批准使用丹曲林钠前，MH 的病死率是64%，到2000 年已降至16.9%， 2005 年降至6.5%。国外发达国家已将丹曲林作为医院手术室的必备抢救药物，制定了明确的抢救流程和定期培训计划，是医院安全和质控的重要内容，并接受年度例行检查。在美国，医院如不具备上述条件，医疗保险公司将拒付患者费用。

5 丹曲林钠国内应用情况

在我国大陆，丹曲林钠是典型的孤儿药，目前临床上既无进口的正规渠道，也无国内生产的丹曲林钠。主要原因如下：1）从国外进口（包括国外捐赠）的丹曲林钠不仅需要经过国家食品药品监督管理局审批注册，而且须提供丹曲林钠药品检验报告经海关审批，即便走进口“绿色”通道，也需要2 ~ 3 年时间，导致进口的丹曲林钠几乎已超过了有效期，没有备用价值；2）国内研发丹曲林钠不仅研发成本高，周期长，而且即便研发成功，其使用时间和数量也具有不确定性，没有赢利空间，还要承担药品过期销毁的管理风险。长期以来，我国对于突发的MH 抢救措施基本上是应用物理降温、纠正内环境紊乱、血液透析、器官保护等对症处理，抢救成功率较低。

近年来，MH 在我国大陆发病率有逐渐增加的趋势。据国内文献检索结果统计，1998—2002 年共24 例MH，2004—2015 年共31 例MH，其死亡率为73.5% 。据中华麻醉学会骨科麻醉学组的不完全统计，在2015年1 月至2016 年1 月1 年内，我国国内发生MH 的病例已达13 例，其中8 例死亡。从MH发病科室分布来看，排名前3 位的分别是口腔科（32.4%)、骨科（23.5%)、小儿外科（17.6%)，其他如神经外科、心胸外科、普通外科、耳鼻喉科、妇产科等均有发生。从MH 发病时间来看，其中麻醉诱导期发病占12%，手术期间占57%，手术后发病占31%。从麻醉诱导到出现MH 的时间平均为85 min。抢救治疗措施多采用降温、器官保护等对症处理措施，2015 年之前绝大多数MH 病例均未使用丹曲林钠 。2015 年之后国内极少数医院在医院医务处备案或紧急情况下请示院方批准，并在患者家属知情同意情况下，使用国外捐赠或紧急从国外购买丹曲林钠成功抢救MH病人，但其死亡率仍非常高，因此努力提高对MH 救治水平迫在眉睫。

6 展望

长期以来，中华麻醉学会和各省市学术组织及麻醉质控中心高度重视对MH 的防治，一方面成立了专家组，通过网络微信平台等多种形式开展了MH 流行病学调查、发病机制及临床防治的系统研究，并以学术会议、危机管理培训等多种形式对MH 进行广泛的宣教和培训 ；另一方面，积极寻求与国内制药企业合作研发丹曲林钠，以期从根本上提高MH的救治水平。尽管如此，因为国内丹曲林钠的仿制生产，以及相关的审批程序需要若干年的时间，在此期间MH 病人的救治尚无经正规进口渠道来源的丹曲林钠，直接影响该类患者的救治效果，存在医疗安全及医患纠纷隐患。因此，呼吁相关主管部门能给予政策上的支持，加快审批流程，特别是在国内生产的丹曲林钠投入临床应用之前解决部分应急用药，以备发生MH 紧急救治时调用之需。

总之，通过我国政府主管部门、专业学会、社会力量的多方努力，希望孤儿药丹曲林钠不再是“孤儿”，使得罕见病恶性高热能够得到有效的控制。

本文选自《药学进展》2017年第8期。