用于治疗、诊断、预防罕见疾病或罕见状态的药物、疫苗、诊断试剂等称为罕见药或孤儿药。罕见病和常见病相比，虽发病率低，但种类繁多，且大都病情严重，加之庞大病患人群，罕见病需亟待受到关注和重视。过去，我国罕见病领域自主研发几近空白；近几年公众对罕见病的认知逐步提高，加上国家出台的一系列罕见病保障措施，激发了药企开发罕见病药物的热情。就我国近两年在孤儿药研发领域的一些“亮点”，笔者在此进行简单梳理分析。

2017年12月28日，国家食品药品监督管理总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》新版本，进一步明确了药品优先审评审批范围。这其中就包括罕见病药物的研发申请。笔者统计了2016年10月至2018年3月期间，CFDA优先审评审批目录，从中遴选出罕见病治疗药物，得到近期纳入CFDA优先审评审批的孤儿药名单，这也是我国孤儿药开发领域的“亮点”所在。如表1所示。

表1 纳入CFDA优先审评审批的罕见病治疗药物（2016/10/28-2018/03/28）

从表中可以看出，近期共21个孤儿药被纳入优先审评审批，临床试验申请14个，药物上市申请7个。从适应症来看，治疗血友病的凝血因子产品7个，占比1/3；其它的包括恶性高热、神经脊髓炎、腓骨肌萎缩症、脊髓性肌萎缩（SMA）、全身型重症肌无力（gMG）等神经肌肉系统疾病，ⅣA型黏多糖贮积症、C型尼曼匹克病等代谢缺陷类疾病，以及视网膜母细胞瘤（RB）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等罕见性肿瘤。

血 友 病

在近期我国孤儿药研发申报产品中，血友病治疗药物可谓“一枝独秀”，不仅数量多，而且品类丰富。血友病是一种由于凝血因子VIII和IX缺乏所致的遗传性出血性疾病，遗传方式为X染色体连锁的隐性遗传。临床特点为自发性关节出血和深部组织出血，男女均可发病，但绝大部分患者为男性，女性患者罕见，通常表现为携带者。据专家估计，我国血友病的患病率为10-20/10万，目前我国约有10万名血友病患者，其中A型血友病患者（缺乏凝血因子VIII）占80%-85%，B型血友病患者（缺乏凝血因子IX）占15%-20%。

血友病的治疗方法很明确，即替代治疗。指通过补充外源性凝血因子，达到止血的效果，主要治疗药物为血浆源性因子和重组人凝血因子。重组人凝血因子是治疗血友病的首选，注射用重组人凝血因子VIII是治疗A型血友病的特效药。近期，成都蓉生药业有限责任公司、山西康宝生物制品股份有限公司进行了人凝血因子VIII生产申报，北京诺思兰德生物技术股份有限公司、拜耳医药保健有限公司进行了重组人凝血因子VIII临床申报。

除凝血因子VIII以外，血友病的治疗将迎来新型治疗药物。Fitusiran是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi疗法，每月一次皮下注射给药，用于治疗甲型和乙型血友病。该方法旨在降低抗凝血酶水平，从而使体内有足够的凝血酶来止血并防止出血。Fitusiran也有潜力被用于罕见出血性疾病。目前北京法马苏提克咨询有限公司向CDE提交了Fitusiran注射液临床申报。

Emicizumab（ACE910）由日本中外制药研制，由罗氏与中外制药联合开发，这是一种实验性双特异性单克隆抗体，旨在将凝血因子IXa和X聚在一起，这两种蛋白是激活自然的凝血级联反应和恢复凝血过程所必需。2017年11月FAD批准了罗氏新药Hemlibra（emicizumab-kxwh）用于常规预防、防止或减少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。目前罗氏（中国）投资有限公司向CDE提交了Emicizumab注射液临床申报。

神经肌肉系统疾病

丹曲林钠是一种直接作用于骨骼肌的肌松剂，其主要作用部位是骨骼肌的肌浆网，通过抑制肌浆网释放钙离子而减弱肌肉收缩。注射用丹曲林钠由丽珠集团自主研发，用于治疗恶性高热。恶性高热属于罕见病，一种以高代谢为特征的遗传性肌病。

Inebilizumab（前身为MEDI-551），一种人源化单克隆抗体，靶向B细胞表面抗原CD19。最初是由MedImmune研发，后阿斯利康收购了该产品。研究表明，视神经脊髓炎的发病过程中，机体将大量产生抗aquaporin-4的抗体，这一抗体在整个疾病的进展过程中发挥重要作用，Inebilizumab能够通过靶向CD19而阻止浆细胞产生此类抗体。2017年，inebilizumab被欧盟委员会（EMA）授予孤儿药资格，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，这将为该药物的研发和上市提供有利的政策支持。

视神经脊髓炎（NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变，是一种罕见的、危及生命的中枢神经系统的自身免疫性疾病，表现为自身的免疫细胞攻击视神经和脊髓的正常细胞，从而造成严重的损害。其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明。

PXT3003是全球首款用于治疗腓骨肌萎缩症的药物，目前已被EMA和FDA 授予孤儿药资格，Pharnext公司于2015年便开始进行该药的III期临床试验，目前试验在欧洲、美国及加拿大等30个中心进行，预计试验将于2019年左右完成。国内尚无治疗腓骨肌萎缩症的药物，临床需求急迫。

腓骨肌萎缩症是一种神经退化疾病，主要表现为四肢无力，其在美国的发病率5/10万，国内尚无发病率统计，但保守估计国内发病人群在3万人左右。天士力于2017年5月战略投资Pharnext公司2000万欧元，获得该药物在大中华地区的全部权益，目前天士力正在启动国内外同步研发双报。

RO7034067（又名RG7916）是一种旨在纠正SMN2剪接的药物，拟用于治疗成人和儿童的SMA，目前在美国处于II期临床阶段。罗氏首次在国内提交RO7034067口服溶液用粉末的临床申请。

自身免疫性疾病

Soliris（依库珠单抗）是一种补体抑制剂。Soliris通过抑制自身免疫反应中的补体级联反应，从而抑制自身免疫对患者造成的损伤。Soliris之前已经应用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）等罕见病的治疗。近期，FDA批准Soliris用于治疗重症肌无力（MG）。从MG发病机制和已经完成的临床试验看，Soliris将成为MG治疗中的最重要药物之一。

MG是一类累及神经肌肉接头处突触后膜的，主要由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导的、补体参与的自身免疫性疾病。早期多累及眼外肌并导致上睑下垂、复视等症状，大部分患者会发展成全身型MG，患者出现四肢和头颈肌无力，咀嚼吞咽困难，部分患者出现呼吸肌无力。

注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白（商品名：泰爱），由烟台荣昌生物工程有限公司开发，用于系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病的一类治疗用生物制品的创新新药。泰爱是BLyS（B淋巴细胞刺激因子）受体TACI胞外可溶性部分与人免疫球蛋白IgG的Fc部分构建成的融合蛋白。泰爱的TACI胞外可溶性部分能中和淋巴细胞发育成熟的两个关键调节因子BLyS和APRIL，高效阻断了BLyS和APRIL与其受体（TACI、BCMA和BAFF-R）之间的相互作用，从而有效阻断B淋巴细胞的增生和T淋巴细胞的成熟，能够剂量依赖性降低免疫球蛋白水平以及成熟B细胞和总B细胞数量，具有抑制自身免疫疾病的作用。

遗传代谢缺陷疾病

麦格司他胶囊在我国已获得药品审评中心“有条件批准”资格，预计该药物的临床试验会在3年内完成。一直以来我国针对C型尼曼匹克病尚无有效的治疗方法，主要以对症治疗和支持性治疗为主，如果麦格司他胶囊能够顺利上市，将为我国罕见疾病C型尼曼匹克病患者提供第一个有效的治疗药物。

据了解，C型尼曼匹克病源于细胞内脂质转运蛋白所涉及的溶酶体蛋白的遗传性缺陷，主要发病时期为晚婴期和少年期，以神经系统的症状为主要表现，包括垂直性核上性凝视麻痹、小脑性共济失调、发音困难等症状，症状恶化速度快，患者大多在10～25岁死亡。

Elosulfase alfa（商品名：Vimizim）是首个治疗儿童黏多糖贮积症IVA型的药物，于2014年2月由FDA批准上市。作为内源性N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的补充，Elosulfase alfa能显著改善患者的肌肉强度、关节功能和心肺功能等，改善患者的生存质量。本品由百傲万里（上海）生物医药（Biomarin）国内申报IND，为优先审评品种。

粘多糖病Ⅳ型（Morquio氏病）有两个亚型，ⅣA型为半乳糖-6-硫酸酯酶（GALNS）缺乏，ⅣB型为β-D半乳糖酶缺乏。该病为常染色体隐性遗传，其临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显着，病人寿命多为20～30岁。

罕 见 肿 瘤

美法仑（Melphalan，商品名：Alkeran），最早用于治疗多发性骨髓瘤。2006 年，医生们开始尝试使用美法仑治疗视网膜母细胞瘤（ RB），结果证明美法仑的效果非常理想。

RB 是一种罕见的恶性肿瘤，新生儿发病率为1/15000-20000，全球每年新发 RB 患儿大约 8000～9000 例，其中美国大约有 350 例，中国大约 1100 例左右。 RB患儿最早出现白瞳症状（也称猫眼症状），因为肿瘤挡住了脉络膜，肿瘤的反光呈白色。

伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤等罕见肿瘤的治疗。伊布替尼由强生和Pharmacyclics合作开发，于2013年11月获得FDA批准上市。强生最早于2013年9月在中国提交了伊布替尼的注册申请，2016年11月提交了生产申请，2017年8月获得CFDA颁发的生产批件。伊布替尼在中国上市申请的整个审评周期大约10个月，最终上市时间比美国晚了大约4年。

Ropeginterferon alfa-2b 是一种新型长效型单修饰脯氨酸干扰素，预计将成为全球首款获批用于治疗真性红血球增生症的干扰素。真性红细胞增生症是骨髓造血细胞的一种癌症，主要是红血球细胞、白血球细胞和血小板的慢性增加。这种情况可能引发循环系统疾病，如血栓症和栓塞，甚至恶性转化为骨髓纤维化或白血病。