Karyopharm Therapeutics是一家临床阶段的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，该公司宣布，已启动向美国FDA滚动提交selinexor的新药申请（NDA），这是一种新型口服SINE化合物，用于对5种现有疗法耐药的高度难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。Karyopharm公司预计将在2018年下半年完成NDA提交。在美国，selinexor已被FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。此外，Karyopharm公司也计划在2019年向欧洲药品管理局（EMA）提交一份上市许可申请（MAA），寻求有条件批准selinexor。

具体而言，5种疗法耐药的患者是指既往已接受了2种蛋白酶体抑制剂（PIs）Velcade（bortezomib）和Kyprolis（carfilzomib）、2种免疫调节药物（IMiDs）Revlimid（lenalidomide）和Pomalyst（pomalidomide）、1种抗CD38单克隆抗体药物Darzalex（daratumumab），并且其疾病对至少1种PI、至少1种IMiD、Darzalex及最新接受的疗法难治。

Karyopharm公司创始人、总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示，我们相信selinexor有望解决高度耐药、5种疗法难治性骨髓瘤患者中存在的关键未满足医疗需求，这类疾病已不再对当前的标准疗法产生反应。此次启动selinexor NDA滚动提交，标志着有史以来首个XPO1（Exportin1，输出蛋白1）抑制剂的监管申请，同时也标志着该公司达到的一个重要里程碑。

XPO1介导核转运

selinexor是一种首创（first-in-class）、口服、选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物。selinexor通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

此次NDA滚动提交，是基于一项IIb期临床研究STORM的数据。该研究是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已过度治疗且对5种不同疗法产生耐药的难治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）联合低剂量地塞米松（20mg，每周2次）治疗。

数据显示，selinexor在这类高度难治性MM患者中具有可预测和可管理的耐受性，安全性研究与以往一致。selinexor与低剂量地塞米松治疗的总缓解率为25.4%，中位缓解持续时间为4.4个月。

迄今为止，在临床研究中已有超过2500例患者接受了selinexor的治疗。目前，Karyopharm公司也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤（3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）。