5月24日，诺华Zolgensma®(onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101)获美国FDA批准上市，用于SMN-1（survival of motor neuron）双等位基因缺失的脊髓性肌萎缩症的婴儿患者（<2岁）。Zolgensma成为全球首款获批上市的一次性治疗方案，也是唯一一个基因替代疗法，Zolgensma有望长期改善脊髓性肌萎缩症患者生存质量，药物上市具有里程碑意义。
Zolgensma给脊髓性肌萎缩患者（包括正在接受Spinraza治疗患者）带来了突破性的创新疗法，同时AveXis给出支付方案，官宣定价在212.5万美元，可签订Outcomes-based contracts，拆分5年支付，Zolgensma关注脊髓性肌萎缩患者长期获益。
本文关注Zolgensma注册临床试验数据START，STR1VE，同时简单对比Spinraza（nusinersen）和Zolgensma。
一次性治疗方案：Zolgensma长期改善1型脊髓性肌萎缩患者生存质量
Zolgensma是由AveXis,Inc.开发的一款SMN1基因替代疗法，2018年4月7日，诺华以87亿美元收购AveXis,Inc.，获得该重磅资产。
该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，药物的上市开启了脊髓性肌萎缩症治疗新的一页。
Zolgensma注册临床试验数据概述：长期改善1型脊髓性肌萎缩患者生存质量
根据clinical trials数据，笔者查询到Zolgensma共计有7项临床试验，此次获批主要基于临床试验START(CT-101)（NCT02122952），START(LT-101)（NCT03421977）的2年随访数据以及STR1VE（NCT03306277）。
START(CT-101) 患者baseline：
15例患者，分为低剂量组cohort 1 (3例) 和 高剂量组 cohort 2 (12例)；
低剂量组：6.7 X 10^13 vg/kg；
高剂量组：2.0 X 10^14 vg/kg；
SMN1基因双等位基因缺失，SMN2拷贝数为2；
无药物治疗情况下，婴儿存活寿命小于24个月。
高剂量组：2.0 X 10^14 vg/kg，AVXS-101明显改善患者运动能力，CHOP-INTEND评分大于40的患者比例高达91.7%。
START(LT-101) （Cohort 2）24月随访数据：
Zolgensma治疗后，随访24月，患者总生存率为100%，根据研究数据，未接受药物治疗1型脊髓性肌萎缩患者2年总生存率仅为8%；另外，Zolgensma治疗能够改善提高患者的运动能力，24月 CHOP-INTEND评分大于50的患者比例高达91.7%，根据研究数据，未接受药物治疗1型脊髓性肌萎缩患者，6月龄及以上，CHOP-INTEND评分均低于40。
Zolgensma长期随访数据仍将继续公布，Zolgensma能够给1型脊髓性肌萎缩症患者带来长期获益，敬请关注。
AAN 2019更新数据显示：
该临床数据显示，Zolgensma显著延长了患者的无事件生存期，21/22例患者仍然生存，中位年龄可达到14.4月，并显示持续获益；同时，Zolgensma显示运动功能改善，治疗后平均8月，11例（50%）婴儿可坐立，21/22例婴儿患者CHOP-INTEND评分可达到40！
Zolgensma其他值得关注的临床试验：
基因疗法给脊髓性肌萎缩症患者带来创新疗法
脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy）是一款常染色体隐性遗传疾病，是由基因SMN-1（survival of motor neuron）双等位基因缺失或是突变引起，发病率约1/5000-1/12000。
SMN-1和SMN-2基因编码SMN蛋白，高度相似，SMN-2仅在第7外显子与SMN-1有1个碱基差异。其中，SMN-1基因是产生正常SMN蛋白的主力军，一旦突变，SMN-2基因无法产生足够SMN蛋白，从而严重影响机体功能，产生SMA，累计肌肉，骨骼，血管等多器官和部位。
资料来源：PTC 2018 R&D Analyst Day
脊髓性肌萎缩症4型对比：
资料来源：诺华
脊髓性肌萎缩症，严重程度与SMN-2基因拷贝数以及SMN蛋白水平直接相关，这其中1型是最为严重的一个类型，出现症状时，婴儿一般6月龄大，仅有约8%婴儿年龄能够超过2岁。
脊髓性肌萎缩症两种治疗方案：
两种治疗方案：
SMN-1基因替代疗法，例如诺华基因疗法onasemnogene abeparvovec（AVXS-101），通过递送全长的SMN基因，重建基因功能。
调节SMN-2基因前mRNA的拼接，从而一定程度上，功能性恢复SMN-1基因功能，如Spinraza（nusinersen）。
所以，我们能够理解，Zolgensma作为一款一次性治疗基因疗法获批上市具有特别的意义，是一项里程碑式的进展。相比较而言，Spinraza则需要多次用药，以求功能性恢复SMN-1基因功能。
价格来讲，百健Spinraza第一年治疗费用75万美元，第2年及以后，每年37.5万美元，5年费用为225万美元，10年费用450万美元；Zolgensma定价在212.5万美元，同时Zolgensma为一次性治疗，无需多次使用，Zolgensma能够给患者带来长期获益。
鉴于篇幅限制，笔者无法在此文中详细对比Zolgensma和Spinraza，笔者在此给出一篇详细对比两款药物临床试验和治疗成本的资料，可以参考文章[3]。
[1] Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy
PMID: 29091557 DOI: 10.1056/NEJMoa1706198
[2] Mendell JR, Al Zaidy S, Shell R., et al. AVXS-101 Phase 1 Gene Replacement Therapy Clinical Trial in SMA Type 1: Event-Free Survival and Achievement of Developmental Milestones After 24 Months Post-Dosing. April 2018.
[3] https://icer-review.org/wp-content/uploads/2018/07/ICER_SMA_Evidence_Report_022219.pdf
