Zolgensma概述

2019年5月24日FDA批准Onasemnogene abeparvovec在美国上市，该药是一种基于腺相关病毒9型载体的基因疗法，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者。商品名为Zolgensma®。

由于临床急需及有望治愈SMN基因1双等位突变导致的SMA患儿，FDA相继授予该药快速通道、突破性疗法、罕见儿科疾病治疗药物、优先审评等相关资格认证，极大的缩短了审评时间，从Zolgensma ®IND申请到FDA批准上市仅历时8年。

Zolgensma®是一种基于腺相关病毒9型（AAV9）载体的基因疗法，腺相关病毒（AAV）载体具有低致病性、对宿主免疫原性弱、长期稳定表达、广泛的细胞和组织特异性强等优点[1]。根据血清型的不同，目前常用的腺相关病毒可分为6型：AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9；其中，AAV9较其他病毒载体更容易通过血脑屏障，可以经静脉注射后运输至中枢神经系统，感染约60%的运动神经元[2]。

Novartis/AveXis的Zolgensma®采用Regenxbio公司NAV®基因输送技术平台中的AAV9，利用病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿过血脑屏障，透过血脑屏障把含有SMN基因的AAV9载体递送至中枢神经系统运动神经元。

2018年1月，RegenxBio和AveXis扩大并修订了SMA开发和商业化许可协议。根据协议条款，AveXis将获得Regenxbio公司的NAV®基因递送技术平台开发SMA的全球独家授权。为此，AveXis公司需要向Regenxbio公司支付8000万美元的首付款，一年后额外付款增加3000万美元，两年后额外支付3000万美元，此外还有原始许可协议下的付款和特许权使用费。当Zolgensma®累计销售额达到10亿美元，诺华公司将支付高达8000万美元的潜在商业里程碑付款。

2018年4月，诺华以每股218美元价格收购AveXis，总收购金额高达87亿美元，以此扩大诺华在基因疗法领域的地位。

2018年6月，RegenxBio获得了1亿美元的加速许可证支付，其中包括年费6000万美元和AveXis的4000万美元商业里程碑费。前期的研发投入和高昂的成本注定Zolgensma®价格不菲，诺华推出的定价为Zolgensma®一次性注射治疗费用高达212.5万美元，成为史上最贵药物。

SMA疾病概述

脊髓性肌萎缩症是儿童期较常见的常染色体隐性遗传病，临床主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿呼吸肌常受累、出现呼吸困难、肺炎等症状，常死于呼吸衰竭[3]。该病在欧美人群存活新生儿中发病率为1/10000，携带者频率为1/40-1/50[4]。位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位[3]。

SMN靶点概述

研究发现SMA的致病基因——SMN基因定位于5号染色体长臂1区内，SMN蛋白缺失会导致胚胎早期细胞大量凋亡，大部分细胞可以耐受低水平的SMN蛋白，但脊髓前角细胞无法耐受，从而导致SMA疾病[6]。

SMN的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，SMN1基因缺失或基因内突变造成SMA表型；SMN2基因缺失不造成SMA表型，但其拷贝数量于SMA表型的轻重呈负相关。SMA的主要突变类型为SMN1基因第7或第7、8外显子纯和缺失突变，在我国SMA人群中约占95%。另一种突变类型为复合杂合突变，即1个SMN1基因缺失伴随另1个SMN1基因内的微小突变，约占5%[7]。

SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代偿，最终引起SMN蛋白缺乏是SMA主要的发病机制[7]。

治疗SMA上市药物

SMA最根本的治疗策略是通过各种手段提升具有完整功能的SMN蛋白表达量。治疗手段主要分为依赖SMN治疗和不依赖于SMN治疗。已上市的Spinraza®和Zolgensma®均属于依赖SMN治疗。

Spinraza® Vs. Zolgensma®作用机制

Spinraza®是人工合成的反义寡核苷酸片段，特异性结合于SMN2基因外显子7的剪接抑制序列，促进SMN2外显子7的正确剪接，提升全长SMN2转录的表达，从而增加SMN蛋白表达量。

Zolgensma®是一种基因治疗方法，通过AAV9病毒载体引入人SMN1基因，透过血脑屏障直接递送，直接增加体内SMN蛋白的表达。

Spinraza® Vs. Zolgensma®有效性

FDA根据一项随机、双盲、模拟对照临床III期试验批准Spinraza®上市。在该项试验中，有121名出生不到半年即被诊断出SMA的患儿入组，这些受试者开始接受Spinraza®治疗时也不到7个月大。治疗组和对照组受试患者按2：1随机分组。治疗组接受1次Spinraza®注射(注射到脊髓周围的体液中)，而对照组则进行无药物注射(皮肤点刺)，观察受试者动作能力(例如头部控制、坐、仰卧位踢腿、翻身、爬行、站立和走路等)的改善情况。121名受试者中有82名的数据可供分析。主要治疗终点为出现运动里程碑反应患者的比例，即Hammersmith婴幼儿神经学检测（HINE）中运动里程碑的改善。与未接受治疗的患者相比，接受Spinraza®治疗的患儿在运动能力（包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力）显著改善（40% Vs. 0%, p<0.0001）。今年6月17日，Spinraza®最新说明书中该项试验数据最终更新为（51% Vs. 0%, p<0.0001）。Spinraza®可用于儿童和成人SMA患者使用。

Zolgensma®根据一项正在进行的开放标签、单臂、历史数据对照临床III期试验（STR1VE试验）达到主要治疗终点和一项已完成的临床I期试验（START试验）初步有效性数据获批上市。临床III期试验入组21例婴儿期（出生不到半年）确诊为双等位SMN1缺失和SMN2为2拷贝，且SMN2外显子7缺少c.859G>C修饰的 SMA患者，主要治疗终点设定为1、14个月仍存活的患者比例；2、患儿在18个月大时达到至少30秒无支撑坐立的运动里程碑患者比例。目前正在进一步验证临床III期安全性试验数据。结果显示，相比于对照组，Zolgensma®治疗组14个月患儿存活比例显著提高（67% Vs. 25%）；至少30秒 无支撑坐立的运动里程碑患者比例显著增加（47% Vs. 0%）。I期临床试验有效性初步结果为低剂量给药组存活率达到67%、至少30秒无支撑坐立、站立和行走运动里程碑患者比例均为0%；高剂量给药组存活率达到100%、至少30秒无支撑坐立的运动里程碑患者比例75%、站立和行走患者比例均为16.7%。以上试验结果证实Zolgensma®治疗2岁以下患有SMN1型基因等位突变导致的SMA儿童患者，1型SMA患者。

Spinraza® Vs. Zolgensma®安全性

1型SMA患者使用Spinraza®易出现下呼吸道感染和便秘，2、3、4型SMA患者使用Spinraza®易出现发热、头痛、背痛和呕吐。

Zolgensma®说明书中带有黑框警告，可能发生急性严重肝损伤和转氨酶升高，既往肝功能损害的患者风险较高。在Zolgensma给药前后所有患者需使用全身性皮质类固醇，给药后需要继续检测肝功能3个月。常见不良反应转氨酶升高和呕吐。目前还在进一步获取临床III期安全性数据。

Spinraza® Vs. Zolgensma®给药方式和定价

Spinraza®不能透过血脑屏障，需要重复鞘内给药方式，注射液给药剂量12 mg (5 mL)/次。前4次给药周期如下：前三次给药每次间隔14天。第3次给药30天后进行第4次给药。此后，维持剂量需每4个月给药一次。渤健的定价：Spinraza®首年治疗费用定价为75万美元，此后每年需支付37.5万美元，治疗期通常在5年以上。按以上价格计算5年治疗费用在225万美元，并且每年需要接受治疗，尚不能治愈。

Zolgensma®可以透过血脑屏障，为单次静脉注射给药，一次给药1.1*1014 vg/kg。一次性治疗定价212.5万美元。虽然Zolgensma®单支治疗费用高，但与Spinraza®相比，该药优势在于给予患者一次性注射治疗，治疗效果有望持续终身。并且诺华/AveXis与Accredo®合作，为使用Zolgensma®患者家庭提供长达5年付款计划，以帮助缓解支付方付款压力，按以上付款方式计算，平均每年需要支付42.5万美元，相比于Spinraza®，Zolgensma®略占优势。

Spinraza® Vs. Zolgensma®

从SMA致病机制上分析，SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代偿，最终引起SMN蛋白缺乏时SMA主要的发病机制。Zolgensma®通过替换突变或缺失的SMN1基因来阻止疾病进展，从根本上解决SMA发病机制，有望治愈SMA疾病。而Spinraza®是通过提高SMN2的表达替代缺失的SMN1，通过间接代偿方式治疗SMA。从作用机制上比较，Zolgensma®优于Spinraza®。

从治疗患病人群，目前Spinraza®可以治疗儿童和成人SMA患者，Zolgensma®治疗1型SMA患者，Spinraza®治疗所有类型SMA患者，Spinraza®治疗人群范围更广泛。

从用药安全性分析，Zolgensma®说明书中带有黑框警告，可能发生急性严重肝损伤和转氨酶升高，既往肝功能损害的患者风险较高。在Zolgensma®给药前后所有患者需使用全身性皮质类固醇，给药后需要继续检测肝功能3个月。

从治疗方式分析，Spinraza®不能透过血脑屏障，需要重复鞘内给药，Spinraza®治疗期通常在5年以上,每年需要接受治疗。Zolgensma®可以透过血脑屏障，一次性输注，Zolgensma®优势显著。

从治疗费用分析，Zolgensma®定价史上最贵达到212.5万美元，但通过诺华/AveXis推出的5年分期付款，平均一年治疗费用42.5万美元。Spinraza®首年治疗费用定价为75万美元，此后每年需支付37.5万美元，治疗期通常在5年以上。按以上价格计算5年治疗费用在225万美元。相比较Zolgensma®略占优势。

综合判断，Zolgensma®整体上优于Spinraza®。

根据渤健公司的年报，2016-2018年Spinraza®全球市场销售额分别为0.046亿美元、8.837亿美元和17.242亿美元，增长迅猛。据此估计Zolgensma®全球年销售额有望超过Spinraza®，突破17亿美元。

治疗SMA临床在研药物

进入临床研发阶段的药物主要治疗思路依据SMN基因独特的结构，提高SMN2的表达来代替缺失的SMN1。进入临床阶段有5款药物，具体如下表所示。

在脊髓前角运动神经元发生不可逆的变性损伤之前，对神经肌肉保护措施对SMA患儿运动功能的维持非常重要。不依赖于SMN治疗SMA目前有5款药物进入临床阶段，具体如下表所示。

SMA国内药物治疗现状

2018年8月8日CDE发布的48个境外已上市临床急需新药名单中包括Spinraza®，2018年9月5日渤健联合昆泰向CDE提交国内上市申请，2019年2月25日在中国获批上市，进口获批速度惊人。除了该品种外，罗氏研发的Risdiplam口服溶液用粉末正在国内开展1型，2和3型两项SMA患者安全性和有效性临床II期研究。

目前中国尚无发病率的确切数据，中国人群中的携带者频率约为1/42[9-10]。渤健和罗氏均看好国内SMA市场，但Spinraza®国外的定价很难被国内患者接受，后续在国内上市的定价策略拭目以待。

药渡观点

SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代偿，最终引起SMN蛋白缺乏是导致SMA发病的主要机制。目前，依赖于SMN靶点治疗SMA的有效手段呈现出多样、新颖治疗方式，包括基因治疗、反义寡核苷酸和口服小分子药物等。

Zolgensma®作为基因疗法通过替换突变或缺失的SMN1基因来阻止疾病进展，从根本上解决SMA发病机制，有望治愈SMA疾病。该药能透过血脑屏障，且一次性输注治疗，有望达到治愈疗效。但可能引发急性严重肝损伤和转氨酶升高，既往肝功能损害的患者风险较高。Spinraza®作为一种反义寡核苷酸通过提高SMN2的表达替代缺失的SMN1，通过间接代偿方式治疗SMA。该药不能透过血脑屏障，需要反复鞘内注射，副作用相对较少。小分子药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂或SMN2剪接调节剂等，口服给药，用药方便，且能透过血脑屏障。

SMA由于高致死、致残性，属于严重未满足临床需求疾病，Zolgensma®和Spinraza®申请新药上市均获得FDA给予的快速审评通道、优先审评、孤儿药和罕见儿科疾病治疗药物优先审批等特殊待遇，极大缩短审评时间。Spinraza®作为国内第一批临床急需进口品种，获得CDE的优先审评仅用6个月左右时间在中国获批上市，速度惊人。

全球治疗SMA药物开发热情颇高，呈现出前期小公司投入研发，后期大公司并购公司或收购产品的局面。如诺华高价并购AveXis，将Zolgensma®收入囊中，扩大诺华在基因疗法领域的地位。渤健获得Spinraza®销售权的同时，从AliveGen收购了BIIB110和ALG802，BIIB110与Spinraza®联合使用，可能增强Spinraza®治疗SMA疗效。罗氏收购PTC Therapeutics的Risdiplam和SMN-C3。

以Spinraza®上市三年的市场表现充分说明SMA市场潜力大且存在严重未满足临床需求，Zolgensma®虽然作为史上最贵药物，但随着诺华/AveXis推出5年付款计划和一系列保障计划，上市后市场表现值得期待。若罗氏的小分子口服药Risdiplam获批上市，未来市场将呈现三种不同治疗手段同场竞技，一争高下的局面。

缩略语

AAV9, Adenovirus associated virus 9, 腺相关病毒9型

SMN, Survival motor neuron, 运动神经元存活

SMA, Spinal muscular atrophy, 脊髓性肌萎缩症

HINE, Hammersmith infant neurological examination, Hammersmith，婴幼儿神经学检测

参考文献

1.CN109072254A

2. Foust, K. D., Wang, X., McGovern, V. L., et al. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat. Biotechnol, 2010, 28(3): 271-274.

3. 脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识, 中华医学杂志, 2019, 99(19):1460-1467.

4.Feng, Y., Ge, X., Meng, L., et al. The next generation of population-based spinal muscular atrophy carrier screening: comprehensive panethnic SMN1 copy-number and sequence variant analysis by massively parallel sequencing. Genet. Med., 2017, 19(8):936-944.

5. 张云茜，章印红，王建林，脊髓性肌萎缩症的研究进展，重庆医学，2014, 43(12):1521-1523.

6. Meldrum, C., Scott, C., Swoboda, K. J. Spinal muscular atrophy genetic counseling access and genetic knowledge: parents’ perspestives. J. Child Neurol., 2007, 22(8): 1019-1026.

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8. FDA官网

9. Sheng, Y. Z., Xiong, F., Chen, Y. J., et al. Molecular characterization of SMN copy number derived from carrier screening and from core families with SMA in a Chinese population. Eur. J. Hum. Genet., 2010, 18(9):978-984.

10. Wei, X., Tan, H., Yang, P., et al. Notable carrier risks for individuals having two copies of SMN1 in spinal muscular atrophy families with 2-copy Alleles: estimation based on Chinese meta-analysis data. J Genet. Couns, 2017, 26(1):72-78.