SpringWorks Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患有严重罕见疾病和癌症的患者开发改变生命的药物。近日，该公司宣布，欧盟委员会（EC）已授予mirdametinib（前称PD-0325901）治疗1型神经纤维瘤病（NF1）的孤儿药资格。mirdametinib是一种口服小分子MEK1和MEK2抑制剂。在美国，FDA之前已授予mirdametinib治疗NF1的孤儿药资格以及治疗≥2岁患者与NF1相关的不能手术的丛状神经纤维瘤的快速通道资格。

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种罕见的遗传性疾病，由NF1基因突变引起，该基因编码神经纤维瘤蛋白，这是MAPK通路的关键抑制因子。NF1基因突变可导致神经纤维瘤蛋白活性的丧失，导致MAPK信号通路的过度激活、不受控制的细胞生长和肿瘤形成。NF1是神经纤维瘤病的最常见类型，估计的全球出生发病率为每3000人中有1人。NF1的临床病程是异质性的，在许多器官系统中表现出各种症状，包括异常色素沉着、骨骼畸形、肿瘤生长和神经并发症，如认知障碍。与普通人群相比，NF1患者平均寿命缩短8-15年。

NF1患者发生丛状神经纤维瘤（PN）的终生风险约为30-50%，在这种情况下，肿瘤沿着周围神经鞘以浸润形式生长，可导致严重的毁容、疼痛和功能损害；在极少数情况下，NF1-PN可能致命。NF1-PN最常在生命的前20年被诊断出，这些肿瘤以侵袭性生长为特征，通常在儿童时期生长更快。目前，NF1-PN唯一确定的治疗方法是手术切除肿瘤；然而，由于NF1-PN是由神经细胞产生并以浸润方式生长，因此要成功切除肿瘤而不存在严重的合并症（如永久性神经损伤和畸形）非常具有挑战性。目前尚无批准治疗NF1-PN的疗法。

mirdametinib分子结构式（图片来源：selleck.cn）

mirdametinib是一种口服的MEK1和MEK2小分子抑制剂。MEK蛋白在MAPK通路中占据关键位置，MAPK通路是调节细胞生长和存活的关键信号网络，在多种肿瘤和罕见疾病适应症中起着核心作用。

目前，mirdametinib已在多项I期和II期临床研究中进行了评估，超过200例受试者接受了治疗。在一项涉及19例不能手术、症状性或生长性PN的青少年和成人患者的II期研究中，mirdametinib治疗12周，有8例患者达到客观缓解（ORR=42%）。该研究中，mirdametinib的耐受性良好。

SpringWorks公司预计将于2019年第三季度启动mirdametinib的ReNeu研究，这是一项开放标签、单臂IIb期研究，将入组儿童和成人NF1-PN患者。考虑到MAPK通路在多种类型肿瘤的生长和增殖中起着关键作用SpringWorks公司也计划评估mirdametinib联合其他抗癌药，用于广泛实体瘤的治疗

SpringWorks Therapeutics是2017年9月从辉瑞剥离出来的一家初创新锐公司，在A轮融资中获得1.03亿美元的资助，该公司的4款核心药物均来自辉瑞公司，包括nirogacestat（PF-03084014）、MEK 1/2抑制剂mirdametinib、senicapoc（PF-05416266）和FAAH抑制剂PF-0445784。今年4月，SpringWorks公司B轮融资1.25亿美元

值得一提的是，去年9月，百济神州与SpringWorks达成全球临床合作协议，评估百济神州在研RAF二聚体抑制剂lifirafenib（BGB-283）与mirdametinib的联合疗法治疗携带RAS、RAF突变和其他MAPK通路异常的晚期实体瘤。

今年6月，百济神州与SpringWorks宣布成立MapKure公司，该公司的创立旨在开发BGB-3245，这是一款由百济神州科学家自主研发的针对单聚体和二聚体B-RAF激活突变型的在研口服高选择性小分子抑制剂，BGB-3245抑制的B-RAF突变——包括B-RAF V600突变型，B-RAF非V600突变型和RAF融合——这些突变在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、甲状腺癌及脑肿瘤的多项实体瘤中被认定为肿瘤的生长提供了动力。 

根据合作条款，SpringWorks已对MapKure进行股权投资；百济神州则贡献了在亚洲以外国家和地区(包括日本)开发及商业化BGB-3245的独家版税和里程碑授权，以换取MapKure的多数所有权。