图 1：健康人与成骨不全症患者的骨差异。图片来源：Joan C. Marini, et al. Osteogenesis imperfecta. Nature Reviews 3: 17052-17072，和《不要盲目纠正宝宝的青蛙腿》。

来源 香港浸会大学

编辑 戚译引

成骨不全症是一种罕见的遗传性骨疾病（图 1），患儿常被叫做“瓷娃娃”，经历轻微的碰撞就会发生严重的骨折。目前临床上缺乏专门针对成骨不全症的治疗药物。中国药品监管机构已把成骨不全症纳入罕见病目录。而美国 FDA 把针对各种罕见疾病的药物称为“孤儿药”，获得美国 FDA 孤儿药认定（Orphan Drug Designation，简称 ODD）将为后续药物研发带来一系列益处，包括减少临床试验样本量，有可能加快审评速度，豁免新药上市审评费，并获得上市后 7 年市场独占权等（图 2）。

图 2：FDA ODD 申请时间和政策优惠时间线图。图片来源：公众号“银泉药政”

香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ，http://tmbj.hkbu.edu.hk/   ）的张戈教授团队与香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所（IBTS，http://ibts.hkbu.edu.hk/ ）的吕爱平教授团队发现的骨硬化素核酸适配子新分子于 2019 年 8 月 19 日获得美国 FDA 孤儿药认定，用于治疗成骨不全症（DRU-2019-6966）。该项目由香港特区政府创新科技署的大学-企业合作基金支持（香港浸会大学-翼高生物科技有限公司，UIM/298）。

项目的领导者、TMBJ 副所长张戈教授介绍说：“遗传学证据显示抑制骨硬化素蛋白可以改善成骨不全表型，但临床证据显示抑制骨硬化素的单抗仍然存在严重的不可忽略的心血管风险。我们的基础研究发现骨硬化蛋白可通过不同结构域分别参与抑制骨形成和保护心血管，从而策略性地筛选并优化合成出了一类新的分子——抗骨硬化蛋白核酸适配子。这种核酸适配子可以预期，不仅可以显著促进成骨不全表型的改善，并且不影响骨硬化蛋白对心血管的保护作用，不增加心血管风险。”

该项目的共同领导者、IBTS 所长吕爱平讲座教授介绍：“适配子的筛选通常是从超过 1015个候选分子的 DNA 库中寻找最优分子，犹如大海捞针。此次骨硬化素适配子的筛选是将人工智能技术应用于高通量的筛选中，不仅可以减轻人力、缩短筛选时间、减少试剂用量，更重要的是，应用人工智能对候选分子进行系统分析，可以在庞大的候选库中快速找到最优分子，避免了传统分析方法中对潜在优质候选分子的遗漏。”

该项目的参与者、粤港澳大湾区基于适配子的转化医学与药物发现国际研究平台（https://www.hkaptamer.com/  ，以下简称 HK Aptamer）细胞分子生物学实验室主任于媛媛教授介绍：“适配子是人工合成的单链寡核苷酸（DNA 或 RNA）或者寡肽，通过三维结构互补与靶标物质进行高亲和力、高特异性的结合，发挥其生物学功能。适配子的功能类似抗体, 但比抗体具有更多的优势，包括更好的化学稳定性、更优的批次间重复性，更低的免疫原性。适配子可通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）进行体外筛选、扩增和富集，所以具有更好的筛选效率。针对不同的靶点要求，适配子的筛选可以做到‘量身定制’。例如可以通过设置正筛和负筛过程来策略性得到能特异性结合正筛靶点的候选分子，而去除会因结合负筛靶点从而引起不良反应的候选分子。在骨硬化蛋白适配子的筛选中，我们就是根据骨硬化蛋白不同结构域的不同作用，量身定制，筛选到既促进成骨不全表型改善，又不影响心血管的适配子。

该项目的参与者、HK Aptamer 化学合成实验室主任倪帅健博士介绍：“基于 SELEX 原理筛选得到的核酸适配子，由天然碱基组成，所以通常体内的酶稳定性不佳，并且因为分子量不够大，容易被肾脏清除，需要对其进行化学修饰以提高它的体内稳定性以及药代动力学性质。固相合成为核酸适配子的化学修饰提供了非常便利的手段，我们通过固相合成技术制备了化学修饰的骨硬化素核酸适配子。”

该项目的参与者、HK Aptamer 副主任、微流控实验室主任任康宁教授介绍：“本次筛选应用了我们平台自行设计的微流控系统。微流控是一种精确控制和操控微尺度（尤其特指亚微米结构）的流体的技术。将微流控应用于适配子的筛选，可以指数级增加筛选效率，筛选的重现性和成功率也得到显著的提高。”

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员、上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松科主任、中国著名骨代谢与骨病临床诊疗权威章振林教授介绍：“2019 年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会颁布了《中国成骨不全症临床诊疗指南》，此次香港浸会大学张戈教授和吕爱平教授发现的新分子获得美国 FDA 孤儿药认定，对于推动中国成骨不全症的孤儿药开发具有重要意义，也将进一步推动沪港联手研发中国自己的成骨不全症创新药物。”

国家重点研发计划“遗传性钙磷代谢障碍对儿童骨骼等器官发育的影响及机制研究”首席科学家、中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会基础与转化医学组组长、第三军医大学陈林教授介绍：“包括骨矿代谢在内的罕见性疾病的基础研究与新药转化日益引起国家科技部的重视，2018 年度国家重点研发计划‘发育编程及其代谢调节’重点专项就在这个单项领域投入了相当数量的科研经费，香港作为国家创新体系中一部分，香港浸会大学张戈教授团队也被邀请加入了这个研究计划，应用核酸适配子技术于儿童遗传性钙磷代谢障碍的基础与转化研究。”

翼高生物科技有限公司发言人介绍：“参与工作的研究团队目前正在进行项目的临床前研究，瞄准 IND 申报的工作正在积极准备。团队以获得美国 FDA 孤儿药认证为契机，利用团队的技术优势，寻求和开创成骨不全治疗的有效策略，造福病人和社会。同时，公司也正与香港中文大学张保亭教授合作（香港特区政府创新科技署大学-企业合作基金，香港中文大学-翼高生物科技有限公司，UIM/328），研发另一款双特异性核酸适配子药物，希望转化更多香港本地科研机构的成果。骨硬化素蛋白目前已经被发现参与多种疾病的过程，包括绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、低应力性骨质疏松、类风湿性关节炎骨破坏、高脂饮食导致的肥胖、多发性骨髓瘤、乳腺癌骨转移等。公司也正在相应规划产品研发管线。”