德国制药巨头默克（Merck KGaA）近日宣布，日本卫生劳动福利部（MHLW）已授予其靶向抗癌药——口服MET抑制剂tepotinib孤儿药资格（ODD），用于治疗携带MET基因改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2018年3月，MHLW还授予了tepotinib治疗携带MET基因第14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者的SAKIGAKE资格（创新药物）。

在日本，MHLW的ODD项目旨在促进孤儿药的研发，用于治疗在日本影响少于5万名患者并存在显著未满足医疗需求的疾病。被授予ODD的研究性药物，将有资格享受多项旨在支持药物开发的福利，包括MHLW对研发活动的指导和补贴、税收优惠、临床开发的优先咨询和申请的优先审查。

在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因，每年确诊200万例，死亡170万例。MET信号通路改变（包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）已在多种类型癌症中被发现，包括NSCLC，这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据估计，MET信号通路改变发生在3-5%的NSCLC患者中。

tepotinib是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估tepotinib联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。

tepotinib分子结构式（图片来源：chemicalbook.com）

在美国方面，今年9月，FDA授予tepotinib突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带MET基因第14号外显子跳跃突变（MET exon14-skipping）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

此次BTD授予，基于正在进行的VISION研究（NCT02864992）的数据，这些数据显示了初步的临床证据：在液体活检（LBx）或组织活检（TBx）检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中，不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。在LBx或TBx检测证实存在MET第14号外显子跳跃突变的73例疗效可评估患者中开展的一项中期分析显示：（1）LBx确定的患者中，独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）为50.0%、调查员评估的ORR为55.3%；TBx确定的患者中，ORR分别为45.1%和54.9%。（2）LBx确定的患者中，IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月、调查员评估的中位DOR为17.1个月；TBx确定的患者中，中位DOR分别为15.7个月、14.3个月。

大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级和2级。未观察到4级或5级TRAE。在87例安全性可评价的患者中，有10%以上的患者出现任何级别的TRAE，包括外周水肿（48.3%）、恶心（23.0%）、腹泻（20.7%）和血肌酐升高（12.6%）。任何级别的其他相关症状包括脂肪酶升高（4.6%）、疲劳（3.4%）和呕吐（3.4%）。TRAE导致4例患者永久性停药（2例因外周水肿，1例因间质性肺病，1例因腹泻和恶心）。

目前，默克也在开展另一项研究INSIGHT 2（NCT03940703）评估tepotinib与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）osimertinib联合用药方案，用于对先前接受的EGFR TKI存在获得性耐药的EGFR突变、MET扩增、局部晚期或转移性NSCLC患者。

原文出处：Merck Announces Orphan Drug Designation for Investigational Therapy Tepotinib in Patients with NSCLC Harboring MET Gene Alterations