-诺华（Novartis）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用于治疗2岁以下的脊髓性肌萎缩症（SMA）儿童患者，包括在诊断时为症状前（pre-symptomatic）的患者。需要指出的，接受Zolgensma治疗的患者，必须抗AAV9抗体为阴性。据估计，在日本，每年约有15-20例SMA患者有资格接受治疗。

Zolgensma于2019年5月获得美国FDA批准上市，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药是一种一次性基因疗法，旨在通过替代缺失或不起作用的SMN1基因的功能，来解决SMA疾病的基因根源。在单次静脉输注（IV）给药后，Zolgensma将SMN基因的一个功能拷贝导入患者的细胞，持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，从而长期改善患者生存质量。临床研究显示，在有症状和症状前SMA患者中，Zolgensma单次输注治疗表现出显著的临床意义的治疗益处，包括延长无事件生存期和实现疾病自然史中看不到的运动里程碑。

SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由于缺乏功能性SMN1基因，SMA导致运动神经元的快速和不可逆丧失，影响肌肉功能，包括呼吸、吞咽和基本运动。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，其中1型SMA是最常见的类型，约占所有病例的60%。如果不进行治疗，90%以上的患者在2岁时会死亡或需要永久性通气。

Zolgensma的批准，基于I期START、START长期随访、III期STR1VE-US、III期SPR1NT、I/II期STRONG（鞘内注射）试验的数据。START和STR1VE-US分别在携带1-2个拷贝SMN2备份基因、2个拷贝SMN2备份基因的症状性1型SMA患者中开展，这些患者在给药时年龄＜6个月，评估了一次性静脉输注Zolgensma治疗的疗效和安全性。Zolgensma显示出：（1）在该病自然史中从未出现过的存活率；（2）运动功能快速改善，通常在给药后一个月内；（3）里程碑的成就，包括无支撑坐立的能力，这是未经治疗的患者中从未实现的里程碑。START长期随访试验中的患者现在已经5岁了。

SPR1NT是一项正在进行的、开放标签、单臂III期试验，在基因定义为SMN1双等位基因缺失、携带2-3拷贝SMN2备份基因的症状前SMA患者中开展，这些患者在给药时年龄＜6周，评估了单次一次性静脉输注Zolgensma的疗效和安全性。来自SPR1NT试验的中期结果显示，Zolgensma治疗显示出快速、与年龄匹配的重大里程碑益处。

这些数据加强了对SMA患者早期干预的重要性，必须尽早诊断SMA并开始治疗，包括积极的支持治疗，以阻止不可逆转的运动神经元丧失和疾病进展。

研究中，Zolgensma治疗后最常见的副作用是肝酶升高和呕吐。患者可能发生急性严重肝损伤和转氨酶升高，有先天性肝损伤的患者可能有更高的风险。在输注前，医生应通过临床检查和实验室检查来评估所有患者的肝功能。所有患者在治疗前后均应给予全身性皮质类固醇治疗，输注后应继续监测肝功能至少3个月。

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

截至目前，已有2款药物获批上市，用于SMA的治疗。2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月，诺华基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。

目前，罗氏也正在开发一款口服疗法risdiplam，这是一种运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型（1型、2型、3型）SMA的治疗。该药正在接受美国FDA的优先审查，预计将在今年5月获得审查结果。如果获得批准，risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。

在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。

原文出处：Novartis receives approval from Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare for Zolgensma? the only gene therapy for patients with spinal muscular atrophy (SMA)