美国FDA近日授予Nektar Therapeutics免疫刺激疗法bempegaldesleukin（bempeg，NKTR-214）孤儿药资格（ODD），用于治疗IIB-IV期黑色素瘤。目前，百时美施贵宝（BMS）正与Nektar Therapeutics合作开发bempeg与抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）的免疫组合方案，用于治疗多种类型肿瘤。

孤儿药（Orphan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期。

bempeg是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。CD122也被称为白细胞介素-2受体β亚基，是一种重要的信号受体，已知能增加这些效应T细胞的增殖。在临床前和临床研究中，bempeg治疗导致这些细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

Opdivo属于PD-1免疫检查点抑制剂，旨在克服免疫抑制；bempeg则属于免疫刺激疗法，已被证实可增加肿瘤浸润细胞、T细胞克隆和PD-1表达。Opdivo与bempeg具有2种不同的、互补性的作用机制；将2者联合用药具有提高机体免疫系统对抗癌症的能力，该组合已被证实能够将基线肿瘤由PD-L1阴性（＜1%）转变为PD-L1阳性（≥1%）。

增加体内肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）数量来补充免疫系统，这一点至关重要，因为许多患者因体内缺乏足够的TILs细胞群，导致难以从目前已获批的免疫检查点抑制剂中受益。将免疫检查点抑制剂联合T细胞增殖可产生协同作用，从而为患者提供一个新的治疗选择。

bempeg可刺激抗癌免疫细胞的增殖

BMS于2016年9月与Nektar达成临床合作，评估抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）联合bempeg用于治疗多种类型癌症。2018年2月，双方又达成了一笔总额高达36亿美元的全球战略开发和商业化合作，共同开发bempeg与Opdivo及Opdivo+Yervoy在9种肿瘤类型20多种适应症中的联合应用，以及与来自2家公司或第三方的其他抗癌药的组合。

今年1月，双方修订bempeg+Opdivo的战略合作协议，此次修订包括启动一项新的联合开发计划，根据该计划，双方将对bempeg+Opdivo组合当前的临床开发项目进行扩展，从3项正在进行的注册试验（一线治疗转移性黑色素瘤、一线治疗不适合顺铂的转移性尿路上皮癌、一线治疗转移性肾细胞癌）扩展至纳入2项额外的注册试验（辅助治疗黑色素瘤，肌肉浸润性膀胱癌）。此外，为了支持未来的注册试验，双方将启动一项I/II期剂量递增和扩展研究，评估bempeg+Opdivo联合阿西替尼（axitinib）一线治疗肾细胞癌（RCC）的疗效。这些研究的费用将根据原始合作协议中概述的费用分摊进行分摊。作为新战略合作协议的一部分，百时美施贵宝将独立开展和资助一项针对bempeg+Opdivo一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期剂量优化和扩展研究。

目前，bempeg+Opdivo免疫组合已进入3项III期临床试验，包括：一线治疗不可切除性或转移性黑色素瘤（NCT03635983）、一线治疗晚期肾细胞癌（NCT03729245）、一线治疗不适合顺铂化疗的肌肉浸润性膀胱癌（NCT04209114）。

治疗黑色素瘤方面，2019年8月，美国FDA授予了bempeg+Opdivo免疫组合一线治疗不可切除性或转移性黑色素瘤的突破性药物资格（BTD）。

此次BTD，基于I/II期临床研究PIVOT-02的转移性（IV期）黑色素瘤患者队列数据。结果显示，截止2019年3月29日，中位随访12.7个月，接受NKTR-214+Opdivo免疫组合一线治疗的38例疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）为53%（20/38）、完全缓解率（CR）为34%（13/38）、疾病控制率（DCR：CR+PR+SD，完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为74%。在基线PD-L1阴性（n=14）、PD-L1阳性（n=21）、PD-L1状态未知（n=3）、乳酸脱氢酶高于正常参考值上限（LDH＞ULN，n=11）、肝转移（n=10）各亚组中，总缓解率分别为43%、62%、33%、45%、50%。