孤儿药（Ophan Drug）是指用于诊断、治疗和预防罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又被称为“孤儿病”。根据世界卫生组织（WHO）的定义，患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。不过，世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定差异。

目前，国际上已经明确的罕见病超过7000种，虽然每种罕见病的患病人数较少，但整个罕见病患者群体却十分庞大，全球预计有超过3亿名罕见病患者，中国有超过1680万罕见病患者。然而，与之形成鲜明对比的是，全球已上市的孤儿药只有600多种。

孤儿药具有研发难度大、成本高、目标市场小、获利能力差等特征，因此最初很多药企并不愿涉足该领域。美国最早于1983年1月4日颁布《孤儿药法案》（ODA），之后又推出了孤儿药审评的特殊待遇，再加上临床研究和测试费用享受50%税收抵免、处方药用户收费减免以及药物获准后享有7年市场独占期等一系列支持政策，使得孤儿药的社会认知度不断提高，制药企业对孤儿药的开发热情也持续升温。近些年来，很多跨国制药巨头都纷纷加入了孤儿药研发行列，并已收获了重磅回报。目前，孤儿药已成为医药行业最盈利的板块之一。

在孤儿药开发激励和审批方面，美国始终走在世界最前列。根据FDA孤儿药产品开发办公室（OOPD）公共数据库，自1983年《孤儿药法案》（ODA）实施以来，FDA授予的孤儿药资格数量和批准的孤儿药适应症数量逐年递增。截至2020年4月30日，FDA已授予5362个孤儿药资格，批准864个孤儿药适应症。其中，2020年1-4月，FDA已授予138个孤儿药资格、批准16个孤儿药适应症。

以下是生物谷医药版块小编根据OOPD公共数据库对2020年1月-4月美国FDA批准的16个孤儿药适应症的信息汇总。每月末，小编会对统计表格进行更新，并对当月批准的孤儿药适应症进行盘点。希望相关药物能尽快在中国上市，造福国内的罕见病患者群体。（点击图片查看大图）

【备注】1-3月批准的孤儿药适应症盘点，详见：【盘点】关爱罕见病：2020年第一季度美国FDA批准的孤儿药适应症！

【16】卵巢癌重磅！Zejula(则乐)获美国FDA批准一线维持治疗，不论生物标志物如何，已在中国上市！

4月29日，FDA批准靶向抗癌药Zejula（中文商品名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利），作为一种单药维持疗法，用于对一线含铂化疗有完全缓解或部分缓解的晚期卵巢癌（包括卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌）女性患者，不论生物标志物状态如何。来自III期临床研究PRIMA（ENGOT-OV26/GOG-3012）的结果显示，在整个研究人群（不论生物标志物状态如何）、BRCA突变群体、同源重组缺陷（HRD阳性）BRCA正常群体、同源重组正常（HRD阴性）群体中，与安慰剂相比，Zejula将疾病进展或死亡风险分别降低38%、60%、50%、32%。

此次批准，是卵巢癌治疗方面的一个重大进步。因为到目前为止，只有20%的卵巢癌患者——即携带BRCA突变（BRCAm）的患者，有资格在一线维持治疗中使用PARP抑制剂作为单药疗法。当前，已有3款PARP抑制剂上市，包括葛兰素史克/再鼎医药的Zejula（则乐，尼拉帕利）、阿斯利康/默沙东的Lynparza（利普卓，奥拉帕利）、Clovis Oncology公司Rubrac（rucaparib，芦卡帕利）。其中，Zejula（则乐）和Lynparza（利普卓）已在中国上市销售。

在美国，Zejula是被批准的唯一一种每日一次PARP抑制剂：在一线维持治疗和复发维持治疗中可用于BRCAm疾病以外的晚期卵巢癌女性患者，以及用于已接受≥3种化疗方案且肿瘤中存在同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌女性患者。此次批准，将大大地扩展Zejula的治疗人群。晚期卵巢癌女性的5年生存率低于50%，此次批准意味着，将有更多的女性患者可以更早地接受Zejula治疗，降低癌症进展的风险。

卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因。尽管一线含铂化疗有很高的应答率，但约85%的患者将经历疾病复发。一旦复发，就很难治愈，且每次复发的时间间隔都在缩短。PRIMA研究入组了对一线含铂化疗表现出治疗应答的患者，包括那些疾病进展风险高的患者，这是一个医疗需求高度未满足且在之前的一线卵巢癌研究中代表性不足的人群。该研究是一项里程碑式的研究，数据证明了Zejula一线维持治疗的重要性及对卵巢癌女性患者的临床益处。在手术和一线含铂化疗后进行Zejula单药一线维持治疗，将为患者提供一个重要的新治疗选择，有可能从根本上该病卵巢癌的治疗模式。

【15】首个胆管癌靶向药！信达生物伙伴Incyte强效FGFR激酶抑制剂Pemazyre(pemigatinib)获美国FDA批准!

4月17日，FDA批准信达生物合作伙伴Incyte靶向抗癌药Pemazyre（pemigatinib），该药是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂，适应症为：用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma）患者。Pemazyre是根据总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据在加速审批程序和优先审批程序下获得批准，针对该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。目前，Pemazyre也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。

值得一提的是，Pemazyre是第一个也是唯一一个获FDA批准用于治疗胆管癌的靶向药物，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，Pemazyre之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格。

此次批准，基于FIGHT-202研究的数据。该研究在先前已接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中开展，评估了Pemazyre的疗效和安全性。该研究的结果最近在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2019年大会上公布，数据显示：在携带FGFR2融合或重排的患者（队列A）中，中位随访15个月，Pemazyre单药治疗的总缓解率（ORR）为36%（主要终点），中位缓解持续时间（DoR）为9.1个月（次要终点）。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新生血管的形成）中起着重要作用。FGFR中的融合、重排、易位和基因扩增与多种肿瘤的发生发展密切相关。FGFR2融合或重排几乎只发生在肝内胆管癌（iCCA）中，在10-16%的患者中观察到。

Pemazyre的活性药物成分pemigatinib是一种针对FGFR异构体1、2、3的强效、选择性、口服小分子抑制剂，被证实针对发生FGFR基因改变的癌细胞具有强效和选择性药理学活性。2018年12月，信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议，推进3款药物（itacitinib，parsaclisib，pemigatinib）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。

【14】HER2阳性乳腺癌临床治疗新标准！西雅图遗传学靶向抗癌药Tukysa获美国FDA批准，有效治疗脑转移！

4月17日，FDA批准西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）靶向抗癌药Tukysa（tucatinib），联合曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine），用于治疗不能手术切除并且先前已接受过一种或多种抗HER2方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，包括发生脑转移的患者。Tukysa是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2是一种有助于癌细胞生长的蛋白质。此次批准，较FDA先前指定的目标行动日期提前了4个月之多。目前，Tukysa也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。

在临床试验中，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Tukysa+曲妥珠单抗+卡培他滨方案显著延长了无进展生存期（PFS：7.8个月 vs 5.6个月）、总生存期（OS：21.9个月 vs 17.4个月）、客观缓解率提高近一倍（40.6% vs 22.8%），并且在脑转移患者中也显示出同样的疗效。对于在转移性疾病中已接受一种或多种抗HER2方案的HER2阳性乳腺癌患者，Tukysa三药方案将成为一种标准护理方案。

之前，FDA已授予Tukysa三药方案突破性药物资格（BTD）和优先审查，并根据实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目审查了Tukysa的新药申请（NDA）。此外，Tukysa NDA也是FDA Orbis试点项目的一部分，该项目是FDA肿瘤卓越中心于2019年9月推出的一项倡议，为FDA及其国际合作的监管机构提供了一个针对肿瘤学药物的共同提交和审查的协作框架。

HER2是一种生长因子受体，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。HER2介导细胞生长、分化和存活。Tukysa的活性药物成分为tucatinib，这是一种口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显著的毒性有关，包括皮疹和腹泻。tucatinib作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）已显示出治疗活性。对tucatinib联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。

【13】低级别上尿路上皮癌(LG-UTUC)首个非手术疗法！美国FDA批准Jelmyto(丝裂霉素凝胶)，完全缓解率58%

4月15日，FDA加速批准UroGen制药公司Jelmyto（mitomycin，丝裂霉素）肾盂肾盏凝胶制剂，这是一种首创的（first-in-class）药物，用于治疗成人低级别上尿路上皮癌（LG-UTUC）。Jelmyto通过优先审查程序获得批准，此前还被授予了突破性药物资格（BTD）。值得一提的是，Jelmyto是第一个也是唯一一个被批准用于治疗LG-UTUC的非手术治疗选择。

Jelmyto由丝裂霉素（一种化疗药物）和无菌凝胶组成，使用UroGen专有的缓释RTGel™ 技术开发。该药被设计为使尿路组织长时间暴露于丝裂霉素，从而使非手术手段治疗肿瘤成为可能。

此次里程碑式的批准，是基于III期OLYMPUS试验的阳性结果。该试验显示，Jelmyto在成人LG-UTUC患者中实现了临床意义的疾病根除：完全缓解率高达58%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。这些数据表明，对于LG-UTUC这种罕见且难以治疗的癌症患者，Jelmyto将提供一种有效的、保留肾脏的治疗选择。

该研究结果包括：（1）在意向性治疗人群和诊断时被认为不能手术切除的亚组人群中，完全缓解率（CR，主要终点）为58%。（2）在评估缓解持久性的12个月时间点，19例患者仍然处于CR状态，7例患者出现疾病复发，9例患者继续随访评估12个月缓解数据。（3）Kaplan-Meier分析评估的12个月缓解持久率为84%（基于中期数据）。（4）最常见的不良反应（＞20%）为输尿管梗阻、腰痛、尿路感染、血尿、肾功能不全、疲劳、恶心、腹痛、排尿困难和呕吐，大多数不良事件为轻到中度，使用现有的治疗方法可以控制，未发生与治疗相关的死亡。

LG-UTUC是一种发生在上尿路、输尿管和肾脏的罕见癌症。泌尿系统解剖结构复杂，治疗难度大。目前的护理标准包括多次手术，大多数患者需要根治性肾输尿管切除术，包括切除肾盂、肾、输尿管和膀胱袖套。使治疗更为复杂的是，LG-UTUC最常见于70岁以上的患者，这些患者可能已经有肾功能受损，并可能因大手术而遭受进一步的并发症。

根治性肾输尿管切除术与肾功能下降和其他并发症有关，Jelmyto将为那些可能需要根治性肾输尿管切除术治疗的患者提供一种新的非手术治疗方法。这种新颖的、微创的、保留肾脏的治疗方法有潜力改变低级别上尿路上皮癌的治疗模式，帮助患者避免与手术和肾脏丧失相关的长期并发症。

【12】首个1型神经纤维瘤病药物！阿斯利康激酶抑制剂Koselugo(selumetinib)获美国FDA批准，缓解率66%

4月10日，FDA批准阿斯利康（AstraZeneca）靶向抗癌药Koselugo(selumetinib)，用于年龄≥2岁的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者，该药具体适应症为：用于治疗NF1相关的症状性、不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。值得一提的是，Koselugo是FDA批准的第一种治疗NF1的药物。在美国和欧盟，Koselugo被授予了治疗NF1的孤儿药资格。在美国，Koselugo还被授予了治疗NF1的突破性药物资格（BTD）。

NF1是一种致衰性、进行性、常常导致毁容的罕见疾病，这种疾病通常始于生命早期，由特定基因的突变或缺陷引起，导致肿瘤在神经上生长，这些肿瘤可以生长在身体的任何地方，包括面部、四肢、脊柱周围、身体深处可能影响器官的区域。NF1通常在儿童早期确诊，大约3000个婴儿中就有一个出现NF1，其特征是肤色（色素沉着）变化、神经和骨骼损伤、一生中发生良性和恶性肿瘤的风险。30%到50%的NF1患者出现一处或多处PN。

Koselugo的活性药物成分为selumetinib，这是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。selumetinib通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。

此次批准，基于SPRINT II期Stratum 1试验的阳性结果。该试验入组的儿科患者患有NF1和不能手术的PN（定义为不能完全切除但不会对患者造成严重发病风险的PN）。疗效结果来自50例接受推荐剂量的患者，试验期间对这些患者肿瘤大小的变化和肿瘤相关疾病进行了常规评估。试验期间，患者每天2次口服25 mg/m2的Koselugo，直到病情恶化或出现不可接受的不良反应。该临床试验测定了总缓解率（ORR），定义为：3-6个月通过MRI证实有完全缓解或部分缓解（PN肿瘤体积减少≥20%）的患者比例。

数据显示，Koselugo作为每日二次口服单药治疗的总缓解率（ORR）为66%（n=33/50），所有患者均为部分缓解（PR）。在这些患者中，82%的患者经历了持续12个月或更长时间的缓解。Koselugo治疗期间患者的其他临床结果，包括PN相关缺陷、症状和功能损害的变化。尽管评估每个PN相关发病率（如缺陷、疼痛、力量和活动性问题、气道压迫、视力损害和膀胱或肠功能障碍）的患者样本量很小，但治疗期间PN相关症状或功能缺陷似乎有改善的趋势。

【11】贫血新药！BMS首创红细胞成熟剂Reblozyl获美国FDA批准，治疗骨髓增生异常综合症(MDS)相关贫血！

4月03日，FDA批准百时美施贵宝（BMS）与Acceleron制药公司药物Reblozyl（luspatercept），用于低危骨髓增生异常综合症（MDS）成人患者，治疗贫血。该药具体适应症为：接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败、在8周内需要输注≥2个红细胞（RBC）单位、骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞（ring sideroblast，RS）的极低危至中危骨髓增生异常综合症（MDS-RS）成人患者或骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞且伴有血小板增多症的骨髓增生异常综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN-RS-T）成人患者，治疗贫血。

Reblozyl是第一个也是唯一一个获得FDA批准的红细胞成熟剂，代表了新一类的疗法，通过调节红细胞成熟后期阶段来帮助患者减少红细胞输注负担。此次批准，标志着Reblozyl在美国获批的第二个适应症。在美国，Reblozyl于2019年11月首次获批，用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血（beta thalassemia）成人患者，治疗贫血。

值得一提的是，Reblozyl是第一个获FDA批准治疗β地中海贫血相关贫血的药物，同时也是十多年来第一个获FDA批准用于需要输注红细胞（RBC）且接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败的MDS患者的新治疗方案。需要指出的是，在需要立即纠正贫血的患者中，Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。

骨髓增生异常综合症（MDS）是一组与骨髓增生异常密切相关的血液癌症，其特征是造血无效，健康红细胞、白细胞、血小板的生成减少，导致贫血和频繁或严重的感染。发生贫血的MDS患者常常需要定期输血，以增加血液循环系统中健康红细胞的数量。频繁输血会增加铁超载、输血反应和感染的风险。

Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。

【10】肺癌重磅！阿斯利康Imfinzi(英飞凡)获美国FDA批准，一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)！

3月27日，FDA批准阿斯利康（AstraZeneca）抗PD-L1疗法Imfinzi（英飞凡，通用名：durvalumab，度伐利尤单抗），联合标准护理（SoC）含铂化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂），一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。SCLC是一种侵袭性、快速生长的癌症，尽管最初对含铂化疗有反应，但会很快复发和进展。此次批准，将为ES-SCLC患者提供一个重要的一线治疗方案。值得一提的是，Imfinzi是被证实与SoC含铂化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）联合治疗能提供显著生存益处的唯一一个PD-1/PD-L1免疫疗法。

此次批准基于III期CASPIAN试验的阳性数据。基于该研究结果，Imfinzi是第一种在ES-SCLC患者中显示出生存受益和改善持久缓解的肿瘤免疫疗法。数据显示，与标准护理（SoC）含铂化疗相比，固定剂量Imfinzi与SoC含铂化疗联合应用在总生存期（OS）方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善：死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI:0.591-0.909，p=0.0047）、总生存期显著延长（中位OS：13.0个月[11.5,14.8] vs 10.3个月[9.3,11.2]）、18个月存活率大幅提高（33.9% vs 24.7%）。此外，在所有疗效终点方面，与SoC化疗组相比，Imfinzi+SoC化疗组均显示出治疗受益，包括：12个月时无进展生存率显著提高（PFS率：17.5% vs 4.7%）、12个月时确认的客观缓解率提高（ORR：67.9% vs 57.6%）、12个月时缓解持续（DOR）的患者比例提高（DOR：22.7% vs 6.3%）。

肺癌是男性和女性中癌症死亡的首要原因，约占所有癌症死亡的五分之一。肺癌大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中SCLC约占15%。约三分之二的SCLC患者被诊断为广泛期疾病，即癌症已经广泛扩散到整个肺部或已扩散至身体其他部位。SCLC是一种侵袭性、生长迅速的癌症，尽管最初对含铂化疗有反应，但复发和进展很快。预后特别差，仅有6%的SCLC患者在确诊5年后仍然存活。

Imfinzi（英飞凡，度伐利尤单抗）是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并释放被抑制的免疫反应。截至目前，Imfinzi已在60多个国家（包括美国、日本、中国、整个欧盟）被批准，用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除性、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治愈性治疗。此外，Imfinzi也已在包括美国在内的10多个国家被批准，用于既往接受过含铂化疗的晚期膀胱癌患者。