早衰症男孩——berns，17岁时去世

iger是一家处于后期临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化一系列靶向性、首创性的疗法，用于严重罕见和超罕见疾病的治疗。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理Zokinvy（lonafarnib）的新药申请（NDA）。该NDA寻求加速批准Zokinvy，用于治疗早衰症（Progeria，又称：哈金森-吉尔福德早衰综合征，HGPS）和早衰样核纤层蛋白病（Progeroid Laminopathies）。FDA已授予Zokinvy NDA优先审查，并指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年11月20日。FDA已通知Eiger，不打算召开咨询委员会会议来讨论NDA。

如果获得批准，Zokinvy将成为全球第一个治疗早衰症的药物。目前，Zokinvy也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估。此前，Zokinvy已被美国FDA和欧盟EMA授予治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病的孤儿药资格（ODD）、被FDA授予突破性药物资格（BTD）和罕见儿科疾病资格（RPDD）。

早衰症是一种极为罕见和致命的疾病，可导致儿童过早衰老。若未经治疗，早衰症儿童将死于心脏病，平均死亡年龄14.5岁。目前，针对早衰症和早衰样核纤层蛋白病，还没有批准的治疗方法。

Zokinvy的活性药物成分为lonafarnib，这是一种首创的、口服法尼基转移酶抑制剂（FTI），已被证实在早衰症儿童和年轻成人患者中可延长生存时间。2018年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究表明，在早衰症患者中，lonafarnib单药治疗将死亡风险降低了88%，报告的最常见不良反应是胃肠道症状。许多早衰患者已接受lonafarnib持续治疗超过10年。

Eiger公司还建立了一个全球管理准入计划，预计将覆盖40多个国家，以确保所有患有早衰症和早衰样核纤层蛋白病的儿童和年轻人都能获得治疗。

Eiger公司总裁兼首席执行官David Cory表示：“FDA受理我们的第一份NDA，对Eiger来说是一个重要的里程碑，也是向治疗患有进行性早衰症和进展性早衰样核纤层蛋白病的儿童和年轻人迈出的重要一步。我们要感谢早衰症研究基金会（PRF）的承诺、坚持和奉献。最重要的是，我们感谢所有患有早衰症的儿童及其家人，他们通过参加lonafarnib临床试验使这一点成为可能。我们正在为Zokinvy在美国和欧洲的商业推出做准备。”

PRF医疗主任Leslie Gordon，医学博士表示：“这一里程碑是12年来临床试验的高潮，这些试验治疗了来自全球30多个国家和六大洲患有早衰症和早衰样核纤层蛋白病的儿童。我们很幸运作作为Eiger的合作伙伴，在NDA准备及提交、为早衰症儿童和年轻人提供持续Zokinvy供应方面的合作。我们感谢所有患有早衰症的孩子和他们的家人。他们的勇气激励着我们每一天。”

lonafarnib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

早衰症（HGPS）是一种罕见的、致命的儿童加速衰老的遗传性疾病。该病是由编码核纤层蛋白A（lamin A）的LMNA基因中的一个点突变引起的，产生法尼基化异常的、有毒性的早衰蛋白（progerin）。核纤层蛋白A是细胞核结构支架的一部分，在细胞核结构和功能方面发挥重要作用。早衰症儿童会死于影响数百万正常衰老成人的相同疾病——动脉硬化，但患儿死亡的平均年龄为14.5岁。早衰症疾病表现包括严重发育不全、硬皮病样皮肤、全身脂肪营养不良、脱发、关节挛缩、骨骼发育不良、全身动脉粥样硬化加速、心血管功能下降和中风。据估计，在全球范围内，约有400例早衰症儿童患者。

早衰样核纤层蛋白病（progeroid laminopathies）是由核纤层蛋白A（lamin A）和/或Zmpste24基因的一系列突变引起的加速衰老的遗传，这些突变产生不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白。虽然不产生早衰蛋白，但这些基因突变会导致与早衰蛋白有重叠但有区别的疾病表现。总的来说，在全球范围内，早衰样核纤层蛋白病的发病率可能高于早衰症。

lonafarnib是Eiger公司从默沙东授权获得，该药是一种特性鲜明的、处于后期开发阶段的、以法尼基转移酶为靶点的口服活性抑制剂，法尼基转移酶是通过名为异戊二烯化的过程参与蛋白质的修饰。早衰蛋白是一种法尼基化的异常蛋白，被认为不能被切割，导致与核膜紧密结合，从而导致核膜形态的改变和随后的细胞损伤。

lonafarnib可阻断早衰蛋白的法尼基化，在波士顿儿童医院早衰症研究基金会（www.Progeria Research.org）资助的I/II期和II期研究中，对90多例患有早衰症的儿童进行了治疗。2项研究的结果显示，随访2.2年后，与未经治疗的早衰症儿童相比，lonafarnib单药治疗的早衰症儿童死亡率较低（3.7% vs 33.3%；HR=0.12）、死亡风险降低88%。

除了治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病之外，Eiger公司也正在开发lonafarnib治疗丁型肝炎病毒（HDV）感染。2018年12月底，FDA和EMA分别授予了lonafarnib治疗丁型肝炎病毒感染（HDV）的突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。lonafarnib可抑制肝细胞内HDV复制的异戊二烯化步骤，在病毒组装阶段阻断病毒生命周期。

来自多项II期临床研究的数据证实了基于lonafarnib的方案治疗HDV感染者的疗效和安全性，数据显示，在先前未接受治疗（初治）的HDV感染者中，基于lonafarnib的方案达到了使HDV RNA水平降低≥2log10以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常化的联合主要终点，这反映了肝脏状况和病毒学应答的改善。目前，该药正处于一项关键性的HDV III期临床研究中。

丁型肝炎是由HDV感染引起，是最严重的一种人类病毒性肝炎类型。丁型肝炎仅在携带乙型肝炎病毒（HBV）的个体中作为共感染而发生，引发比乙型肝炎更严重的肝脏疾病，并且会加快肝纤维化、肝癌和肝功能衰竭。丁型肝炎是一种严重影响全球人类健康的疾病，该病可能影响全球大约1500万-2000万人。丁型肝炎在全球不同地区的流行情况各不相同。据报道，在全球范围内，大约4.3%-5.7%的慢性乙型肝炎病毒携带者存在HDV感染。在某些地区，包括外蒙古、中国、俄罗斯、中亚、巴基斯坦、土耳其、非洲、中东和南美等部分地区，慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高，据报道，蒙古和巴基斯坦的HBV感染者中HDV的患病率高达60%。

原文出处：Eiger BioPharmaceuticals Announces FDA Acceptance of NDA for Filing with Priority Review of Zokinvy (lonafarnib) for Treatment of Progeria and Progeroid Laminopathies