上周FDA共颁发11项孤儿药资格，其中Oncternal Therapeutics研发的单克隆抗体cirmtuzumab斩获2项孤儿药资格，默沙东（MSD）靶向氧感知通路的新型抗肿瘤小分子疗法、地中海贫血RNAi疗法等纷纷上榜，今天这篇文章药明康德内容团队将为大家一一分享。

药物：nanatinostat和valganciclovir

研发企业：Viracta Therapeutics

治疗疾病：T细胞淋巴瘤

简介：Nanatinostat（VRx-3996）是Viracta Therapeutics正在开发的一种口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。Nanatinostat对I类HDAC的特定亚型具有选择性，后者是EBV相关恶性肿瘤中诱导潜伏病毒基因的关键。该组合疗法已获得治疗复发/难治性EBV阳性淋巴瘤的FDA快速通道资格，以及治疗移植后淋巴增生性疾病、浆母细胞性淋巴瘤和T细胞淋巴瘤（包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤）的FDA孤儿药资格。目前，该疗法正在进行2期临床试验。

药物：cirmtuzumab

研发企业：Oncternal Therapeutics

治疗疾病：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤

简介：Cirmtuzumab是一种“first-in-class”人源化单克隆抗体，以高亲和力与ROR1（Receptor-tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1）结合。ROR1是一种1型跨膜蛋白，对胎儿发育至关重要，在质膜上表达，具有一个对于配体结合和信号转导至关重要的胞外域。表达ROR1的肿瘤细胞具有与去分化致癌状态相关的肿瘤起始特征。当在血液系统恶性肿瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中表达时，ROR1作为肿瘤生长因子Wnt5a的受体介导信号传导。当cirmtuzumab与ROR1结合时，可阻断Wnt5a活化，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活。早期临床数据表明，cirmtuzumab与ibrutinib（以商品名Imbruvica上市）可作为CLL和MCL的潜在治疗组合，cirmtuzumab目前正处于1/2期临床试验阶段。

药物：IMR-687

研发企业：IMARA

治疗疾病：β-地中海贫血

简介：IMR-687是一种高选择性强效的PDE9小分子抑制剂，PDE9可独特地降解环磷酸鸟苷（cGMP）。FDA此前授予IMR-687治疗镰刀型细胞贫血病的孤儿药资格。较低水平的cGMP常存在于镰刀型细胞贫血病和β-地中海贫血患者中，与血流障碍、炎症增加、细胞粘附增加和一氧化氮介导的血管舒张减少有关。阻断PDE9可增加cGMP水平，cGMP水平与胎儿血红蛋白（HbF，胎儿发育期间产生的一种天然血红蛋白）的重新激活有关。有研究证实红细胞中HbF水平升高可改善镰刀型细胞贫血病和β-地中海贫血患者的症状，降低疾病负担。该药物目前处于2b期临床研究中。

药物：使用携带编码α-L-艾杜糖醛酸酶基因的慢病毒载体，体外转导的含有造血干细胞和祖细胞的自体CD34+富集细胞群

研发企业：Orchard Therapeutics

治疗疾病：黏多糖贮积症I型

简介：黏多糖贮积症I型（MPS-I）是一种罕见的遗传神经代谢性疾病，由α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）溶酶体酶缺乏引起，该酶需要分解糖胺聚糖（又称GAGs）分子。GAGs跨多个器官系统的蓄积导致症状，包括神经认知障碍、骨骼畸形、视力和听力丧失以及心血管和肺部并发症。Orchard Therapeutics正在开发离体自体基因治疗方法，在患者自己的血液干细胞中插入替代缺失或缺陷基因的转基因，并将这些基因纠正的细胞给予患者，从而治疗遗传性疾病。这种方法依赖于血液干细胞（也称为造血干细胞或HSCs）在患者骨髓中自我更新并产生所有类型的新血细胞的内在能力，避免了骨髓移植的需要。

药物：MK-6482（PT2977）

研发企业：默沙东（MSD）

治疗疾病：Von Hippel-Lindau病

简介：Von Hippel-Lindau（VHL）病是一种罕见的遗传性神经皮肤疾病，以多器官的良性和恶性肿瘤为特征。VHL（一种肿瘤抑制蛋白）蛋白失活可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）蛋白。针对这一通路的研究去年获得了诺贝尔生理学或医学奖。MK-6482（PT2977）是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，目前正在多个临床研究中进行评估。5月，默沙东公布了评估MK-6482治疗von Hippel-Lindau（VHL）病相关透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cellcarcinoma，ccRCC）的2期试验结果，研究结果显示MK-6482表现出持久缓解。

药物：PBP1510

研发企业：Prestige Biopharma

治疗疾病：胰腺癌

简介：PBP1510是一种人源化抗PAUF抗体，可靶向胰腺癌中特异性过表达的PAUF（胰腺腺癌上调因子），已证实对胰腺癌具有抗肿瘤活性。官网显示，该药物处于临床1期研究中。

药物：SLN124

研发企业：Silence Therapeutics

治疗疾病：β-地中海贫血

简介：β-地中海贫血是由于编码血红蛋白β亚基的基因上出现突变而导致的遗传性血液疾病。SLN124是靶向TMPRSS6 mRNA的一种合成小干扰RNA（siRNA），利用Silence Therapeutics专有的RNA化学及递送系统改善分子的稳定性并增强有效递送至靶细胞。此前，FDA授予该药物治疗骨髓增生异常综合征的孤儿药资格。

药物：nipocalimab（M281）

研发企业：Momenta Pharmaceuticals

治疗疾病：预防胎儿和新生儿溶血病

简介：致病性抗体的存在促进组织损伤和器官功能障碍是免疫介导疾病的标志。Momenta Pharmaceuticals利用专有的抗体工程技术，开发了一种靶向FcRn的IgG结合位点的全人源IgG1单克隆抗体——nipocalimab（M281）。阻断FcRn可通过抑制IgG再循环减少循环中的致病性IgG，并抑制妊娠期致病性IgG穿过胎盘的转运。

药物：geranylgeranylacetone

研发企业：RNR BioMedical

治疗疾病：脊髓延髓肌萎缩症（spinal bulbar muscular atrophy）

简介：脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）是一种因染色体Xq11-12上的编码雄激素受体（AR）的基因异常导致的X连锁隐性遗传神经系统变性病，主要在成年男性中发病，可表现为不同程度的下运动神经元损害、感觉障碍及内分泌系统异常（包括男性雄激素不敏感表现）。Geranylgeranylacetone是一种具有维甲酸骨架的无环聚类异戊二烯化合物，已在日本开发为口服抗溃疡药物。它具有保护胃粘膜免受各种应激所致损伤的能力，也是一种热休克蛋白（HSPs）的强效诱导剂。热休克蛋白在细胞内被各种环境或生理应激诱导（如热、缺氧、缺血和感染），在提供细胞保护作用方面起着关键作用。此前，美国FDA授予其预防急性放射综合征和肝切除术后肝衰竭的孤儿药资格。

药物：ISA101

研发企业：ISA Therapeutics

治疗疾病：HPV16阳性宫颈癌

简介：ISA101是一种靶向HPV16 E6/E7蛋白的治疗性疫苗，由HPV16病毒的E6和E7致癌蛋白衍生的12个合成长肽（长25至35个氨基酸）组成。目前采用皮下给药。尽管大多数HPV16感染不引起症状，具有自限性，可通过自然免疫反应清除，但在某些情况下，病毒会整合到细胞的DNA中，引起持续性感染，可能导致癌前病变和癌症。ISA101已经完成了外阴上皮内瘤变的2期试验，建立了临床概念验证。在宫颈癌方面，ISA101已经成功完成了一项1/2期试验，ISA Therapeutics已与再生元（Regeneron）达成合作，进行进一步的临床开发。