GM1神经节苷脂贮积症（GM1）是一种罕见的常染色体单基因隐性遗传病，对中枢神经系统和周围组织有持续性伤害，常常危及生命。其中，婴儿型GM1的症状主要表现为肌肉张力低下，由中枢神经系统功能障碍导致的耳聋、失明、骨骼发育不良，进而发展成为吸入性肺炎等疾病。GM1是由GLB1基因的隐性突变引起的，该基因编码溶酶体酸性β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）。这种酶可以催化GM1神经节苷脂自然降解，由于GLB1基因突变导致的β-半乳糖苷酶活性降低，会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂积累，所带来的积累毒性会迅速发展成为神经系统变性。GM1的发病率大约在1/100,000到1/200,000之间，超过半数患者为婴儿型。婴儿型GM1患者通常在1岁左右发病，平均寿命在2至4岁，目前没有任何一款可以有效治疗婴儿型GM1的药物得到批准。

PBGM01是Passage Bio在研的一款以AAV为载体的基因治疗药物，利用创新性的AAVhu68衣壳，通过小脑延髓池，将功能性GLB1基因递送至大脑及周围组织中，借由β-半乳糖苷酶的表达，降低GM1神经节苷脂的浓度，从而逆转对神经元造成的毒性。在临床前模型中，PBGM01在中枢神经系统和关键周围器官中均表现出较为广泛的部分布和较高水平的β-半乳糖苷酶表达，这表明对中枢神经系统和GM1神经节外周都有潜在的治疗作用。

据Passage Bio披露，关于PBGM01的临床I/II期试验Imagine-1计划于2021年第一季度末开始。这将是一项全球性开展的剂量爬坡试验，通过小脑延髓池注射给药，预计涉及4组，共计8位患者，Passage Bio将会提供一份前30天的安全性报告，并在2021年中期提供生物数据分析报告。

除PBGM01以外，目前在clinicaltrials.gov上记录了一项来自于Axovant Sciences（已更名Sio Gene Therapy）利用AAV9为载体治疗I型与II型GM1的基因治疗药物临床I/II期试验（NCT03952637）。该项试验于2019年8月开始，预计招募45名患者，目前处于招募状态（Recruiting）。

Reference：

1.https://investors.passagebio.com/news-releases/news-release-details/passage-bio-receives-fda-clearance-ind-application-lead-gene

2.https://clinicaltrials.gov