ATTR淀粉样变性（图片来源：clevelandclinic.org）

Ionis Pharma是反义疗法领域的领导者。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予eplontersen孤儿药资格（ODD）：该药是一种反义药物，用于治疗转甲状腺素蛋白(TTR)介导的淀粉样变性（ATTR）。

孤儿药（Orphan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期。

eplontersen是一种配体偶联反义（LICA）药物，可减少转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，用于治疗遗传型和非遗传型TTR淀粉样变性（ATTR）。目前，eplontersen正在3期临床试验中测试，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）。2021年12月，阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis达成战略合作，开发和商业化eplontersen。

ATTR淀粉样变性是一种罕见的系统性、进行性、致死性疾病，其特征是：异常解离错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）构成的淀粉样沉积物，在人体各种器官和组织中的异常形成和沉积，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺、骨髓等。TTR淀粉样沉积物在这些组织和器官中的逐渐累积，可导致器官衰竭，最终导致死亡。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是ATTR淀粉样变性的2种临床表现形式。ATTR-CM是一种系统性、渐进性、致命性疾病，可在确诊后4年内导致进行性心力衰竭和死亡。由于缺乏对疾病的认识以及症状的异质性，该病仍然未得到充分诊断，其发病率被认为被低估。遗传性ATTR-PN是一种使人衰弱的疾病，在诊断后5年内导致周围神经损伤和运动障碍，如果不治疗，通常在10年内死亡。

反义药物作用机制（图片来源：Ionis Pharma）

目前，已有几款药物上市，包括Ionis公司的反义寡核苷酸（ASO）药物Tegsedi（inotersen）、Alnylam公司的RNAi药物Onpattro（patisiran）、辉瑞的口服转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis（Vyndamax®，Vyndaqel®）。这些药物中，Tegsedi和Onpattro可靶向沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。tafamidis则是一款首创TTR稳定剂，可选择性结合TTR，稳定TTR转运蛋白的四聚体，减缓淀粉样蛋白沉积物的形成。

其中，辉瑞tafamidis（Vyndamax®[维万心®]，Vyndaqel®[维达全®]）已于2020年在中国上市。监管方面，Alnylam公司另一款RNAi药物vutrisiran正在接受美国FDA的审查，该药是一种皮下注射给药的RNAi疗法，作用机制与Onpattro相同。

原文出处：Ionis announces eplontersen receives orphan drug designation from U.S. FDA