“赛诺菲（Sanofi）近日宣布，欧盟委员会（CE）已批准Nexviadyme（avalglucosidase alfa，neoGAA）：该药是第二代酶替代疗法（ERT），用于长期治疗庞贝病（Pompe disease），包括晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿型庞贝病（IOPD）。”

｜疾病概况

庞贝病（Pompe disease）是由于遗传缺陷或溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊乱引起的，导致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原积聚，最终导致进行性和不可逆的肌肉损伤。这种罕见病影响到全世界大约50000人，从婴儿到成年晚期，它可以在任何年龄表现出来。庞贝病通常分为晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿期庞贝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出现。LOPD的特征性症状是呼吸功能受损和骨骼肌无力，常导致运动能力受损。患者通常需要轮椅来帮助移动，也可能需要机械通气来帮助呼吸。呼吸衰竭是庞贝病患者最常见的死亡原因。庞贝病被归类为IOPD时，症状在一岁前开始出现。除了骨骼肌无力外，心脏功能也普遍受到影响。

｜治疗现状

庞贝病酶替代疗法（ERT）的目的是将酶（GAA）导入肌肉细胞内的溶酶体，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原积聚所必需的一种酶。avaloglucosidase alfa是一种在研的庞贝病ERT，旨在改善酶向肌肉细胞的传递，尤其是向骨骼肌的传递。与标准护理药物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了约15倍，目的是帮助提高细胞酶的吸收和靶组织中糖原的清除。这种差异的临床相关性尚未得到证实。

Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是赛诺菲开发的第一代ERT，已被批准用于治疗庞贝病。Nexviadyme是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被专门设计为通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，来增强受体靶向性和酶吸收，来增强糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的临床疗效。临床前研究中，在降低组织糖原方面，Nexviadyme表现出约阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一剂量阿葡糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。

｜支持Nexviadyme获批的关键数据

临床数据显示，在LOPD和IOPD患者中，Nexviadyme在关键疾病负担指标方面显示出有临床意义的差异。COMET（NCT02782741）是一项头对头3期研究，在LOPD患者中开展。研究中，患者随机分配，接受Nexviadyme或标准护理药物Lumizyme治疗，剂量均为20mg/kg，每2周静脉输注一次。结果显示，治疗近一年（49周）期间，Nexviadyme使LOPD关键表现（呼吸障碍和活动能力下降）显示出临床意义的改善，并且疗效非劣效于Lumizyme。在该试验的开放标签部分，20例由Lumizyme转为Nexviadyme治疗的患者的初步数据也显示，在第97周时肺功能和活动性表现更好。具体数据为：（1）治疗第49周，Nexviazyme组患者预测的用力肺活量（FVC）百分比与基线检查时相比提高了2.9分（SE=0.9）、与Lumizyme组相比有2.4分的更大改善，差异超过了非劣效性界值（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99），但错失统计学优越性（p=0.06）。（2）该试验的一个关键次要终点是通过6分钟步行试验（6MWT）测定功能耐力，在治疗第49周，Nexviazyme组患者与基线检查时相比步行距离增加了32.2米（SE=9.9）、与Lumizyme组相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。根据研究方案的分层结构，没有对所有次要终点进行正式的统计学检验。

2期mini-COMET（NCT03019406）研究则评估了Nexviadyme治疗IOPD患者的安全性和探索性疗效。所有患者都曾接受过Lumizyme治疗，但未能充分缓解。研究中，这些患者被随机分配至2种剂量（20mg或40mg/kg体重）Nexviadyme治疗，或接受其目前稳定剂量的Lumizyme。结果显示，治疗6个月后，2种剂量Nexviadyme耐受性良好，无严重副作用。次要目标显示，在先前接受Lumizyme治疗但疗效指标下降或未能充分得到控制的患者中，Nexviadyme治疗使疗效指标显示出改善或稳定，包括大运动功能测量（GMFM-88）、快速运动功能测试（QMFT）、儿童残疾指数评估（Pompe-PEDI）、左室质量Z评分（LVMZ）、眼睑位置测量结果。

此外，汇总4项临床研究的安全性分析发现，接受Nexviadyme治疗的患者中，报告的严重不良反应包括发冷（1.4%）、头痛、呼吸困难、呼吸窘迫、恶心、皮肤变色、胸部不适、发热、血压升高、体温升高、心率升高和血氧饱和度降低（各0.7%）。此外，还报告了超敏反应（43.5%）、过敏反应（1.4%）和输液相关反应（26.1%）。最常见的药物不良反应（ADR）（>5%）为瘙痒（9.4%）、皮疹（8%）、头痛（7.2%）、荨麻疹（6.5%）、疲劳（6.5%）、恶心（5.8%）和寒战（5.1%）。

综上，上述数据证明在安全性和疗效上Nexviadyme均有优势，支持其获批。