近日，Ichnos Sciences宣布该公司因其首创靶向CD38 X CD47的双互补位的双抗ISB 1442获得FDA的孤儿药认定（ODD），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）。该款双抗结合了两个专有的抗CD38结合臂，每个臂针对CD38上的不同区域，以及一个抗CD47臂，使其等同于三特异性抗体。
早在2022年10月，ISB 1442在针对复发/难治性多发性骨髓瘤的1/2期剂量递增试验中的首位患者给药。
多发性骨髓瘤是一种罕见的癌症性血液病，目前美国约有162201名患者。尽管在多发性硬化症的治疗方面取得了进展，但对能够克服耐药性和随着时间的推移疗效下降的疗法的需求仍未得到满足。Ichnos Sciences总裁兼首席执行官Cyril Konto医学博士表示，ISB 1442获得孤儿药认定是Ichnos开发多发性骨髓瘤患者潜在治疗方法中的一个重要里程碑。随着报告的患者新病例逐年上升，使ISB 1442的潜在临床应用比以往任何时候都更加重要。
常见的免疫检查点
目前已有多个免疫检查点抑制剂(ICIs)在抗肿瘤临床应用中取得显著成效，在肿瘤治疗领域取得了突破性进展。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡受体配体1(PD-L1)的抑制剂已成功用于黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的临床治疗。基于CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体药物的巨大成功，掀起了ICIs研究的新浪潮。
CTLA-4
CTLA-4是一种广泛表达的跨膜蛋白（表达于活化的T细胞）。T细胞表面受体CD28与APC上CD80/CD86的结合可产生共刺激信号，与抗原特异性T细胞受体(TCR)识别MHC产生的第一信号共同组成T细胞活化的双重信号。而CTLA-4与CD28的胞外域高度同源，且CTLA-4与CD80/CD86具有更高的亲和力，这种高亲和力使得CTLA-4可以拮抗CD28与配体的相互作用，从而减少共刺激信号的产生进而抑制T细胞活化。
此外，CTLA-4也表达于调节性T淋巴细胞（Tregs),Tregs上的CTLA-4通过反式内吞作用促进APC上CD80/CD86内化，减少其表达水平，进一步发挥免疫抑制功能。因此，靶向阻断CTLA-4将解除T细胞的免疫抑制并允许T细胞活化，进而实现肿瘤杀伤作用。
PD-1/PD-L1
PD-1是一种负性共刺激分子，表达于活化的T细胞、NK细胞和单核细胞表面。靶向PD-1或其配体PD-L1的抗体将T细胞从耗竭状态中拯救出来，恢复活力并对癌细胞的免疫反应。
基于临床试验的巨大成功，十种靶向PD-1(O药、K药等)和3种靶向PD-L1（atezolizumab、durvalumab和avelumab）的单抗被批准用于各种类型的癌症。高表达PD-Ll的肿瘤细胞能与肿瘤特异T细胞的PD-1结合，抑制T细胞活化、增殖和细胞因子的产生，介导肿瘤免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-Ll信号通路能恢复T细胞免疫杀伤功能，激活内源性抗肿瘤免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。
LAG-3
除了PD-1和CTLA-4外，各种刺激性和抑制性辅助受体也参与T细胞活化的调节。淋巴细胞活化基因3(LAG-3)有望成为癌症治疗发展中仅次于PD-1的首要靶点，LAG-3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，其表达于各种淋巴细胞表面，其与CD4结构相似，且与MHCⅡ的亲和能力更强，能与肽-MHCⅡ复合物稳定结合，抑制T细胞活化，在自身免疫、肿瘤免疫和抗感染免疫中发挥关键作用。
多项临床研究显示LAG-3与PD-1/PD-L1单抗的联用策略具有较好的疗效和安全性，应用前景较好。LAG-3与配体以及抗体药物结合的结构域的不断明晰将促进阐明LAG-3调节T细胞活性的机制，并为开发靶向LAG-3药物提供理论基础。
新型免疫检查点
近年来发现了更多的免疫检查点如淋巴细胞激活基因3（LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)和分化簇47(CD47)等，针对这些蛋白的抑制剂正在开展临床前或临床研究。
TIM-3
TIM-3在抗肿瘤反应种是一种负性共刺激分子。目前TIM-3共发现有4个配体，包括半乳糖凝集素9(Gal-9)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1、高迁移率族蛋白B1和磷脂酰丝氨酸，其中Gal-9是TIM-3的主要配体。
TIM-3通过与Gal-9结合，介导TIM-3+T细胞功能障碍和T细胞耗竭。给予TIM-3抗体不仅可以增加先天性抗肿瘤活性，如增加NK细胞IFN-γ的分泌和树突状细胞(DC)趋化因子配体9(CXCL-9)的释放等，还能通过促进T细胞分泌IFN-γ，提高T细胞抗肿瘤免疫。
临床前研究显示，抗TIM-3治疗在多种小鼠模型中具有抗肿瘤作用。在小鼠结肠癌模型中，肿瘤细胞分泌的Gal-9可以诱导肿瘤浸润TIM-3+CD8+T细胞凋亡，而给予TIM-3抗体能有效减少其凋亡，并延缓肿瘤的生长。
CD47
CD47在机体细胞中普遍表达，并在多种类型的实体瘤和血液系统肿瘤细胞中存在过度表达，主要是通过与配体信号调节蛋白α(SIRPa)相互作用，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的清除。肿瘤细胞上表达的CD47与巨噬细胞上的SIRPa相结合后，进而向巨噬细胞发出“别吃我”信号，从而逃避巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。
因此，CD47-SIRPa被认为是肿瘤吞噬检查点信号。在临床前研究中，CD47-SIRPα相互作用在许多稳态过程中调节髓细胞-靶细胞串扰的结果。特别是通过CD47-SIRPα轴的信号传导已被证明影响红细胞、血小板和造血干细胞(HSC)的维持，并在神经元发育过程中调节突触修剪。
虽然CD47目前被认为是极具潜力的靶点，但靶向CD47的治疗方案存在一定的不良反应。例如，由于CD47在衰老红细胞和血小板上普遍表达，CD47抗体的临床治疗常出现贫血与血小板减少症。
TIGIT
TIGIT主要表达于T细胞和NK细胞，3个配体分别是CD155，CD112和CD113。其中，TIGIT与CD155的结合亲和力高于CD112和CD113。TIGIT与CD155结合会抑制T细胞和NK细胞的免疫杀伤活性，并导致DC抗原呈递减少、抗炎细胞因子分泌减少，从而导致T细胞活化受损。
研究发现，TIGIT抗体单药不足以抑制小鼠肿瘤的生长，但在肿瘤形成之前使用TIGIT单抗可以延缓肿瘤的形成与转移。此外，研究表明TIGIT单抗与PD-1/PD-L1单抗联用能增强TIGIT单抗的抗肿瘤作用。目前还没有TIGIT抑制剂产品获批上市，其中罗氏/基因泰克的Tiragolumab研发进展最快，国内百济神州的TIGIT单抗Ociperlimab研发走在前列。
VISTA
VISTA高度表达于髓源性抑制细胞以及免疫细胞，同时也被发现高度表达于肺癌、肾癌和结直肠癌等多种肿瘤中。目前，VISTA已确认有2个具有免疫抑制功能的结合配体：V-set和含免疫球蛋白结构域蛋白3(VSIG3)和P选择素糖蛋白配体1(PSGL-1）。
在生理pH下，VISTA与VSIG3相互作用，抗VISTA中和抗体减弱VSIG-3和VISTA的结合，以及VSIG-3诱导的T细胞抑制；在酸性pH下，表达VISTA的细胞可与T细胞上的PSGL-1结合，这2种作用都会抑制T细胞功能。目前的研究中，大多数有效的VISTA治疗的模型都依赖于组合方法，在结肠癌小鼠模型中VISTA和PD-L1联合治疗，成功导致所有小鼠的肿瘤消退且长期存活，治愈率大于任一单一疗法。
结语
靶向新型免疫检查点包括共抑制受体(LAG-3，TIM-3和CD47等)、共刺激受体[糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)和肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4，又称OX40)等]以及其他潜在靶点[吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和Toll样受体(TLR)等]的药物具有巨大的应用前景。虽然大量ICIs正在开展临床研究，但新型ICIs的抗肿瘤作用仍有待临床试验确证，导致很少药物获批上市。
此外，新型ICIs的研发仍存在以下3种挑战：1）部分检查点蛋白结构尚未完全解析；2）部分免疫检查点配体/受体识别尚不明确；3）部分免疫检查点作用机制尚不明晰，存在多种作用机制或双面性。当前的研究中大多采取多种ICIs联用，未来的研究中需找到能预测ICIs疗效和毒性的生物标志物，并结合临床药效学来优化治疗方案。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/ichnos-sciences-receives-orphan-drug-designation-for-first-in-class-bispecific-cd38-x-cd47-antibody-innate-cell-modulator-isb-1442/
