中日友好医院神经内科运动障碍与神经遗传病研究中心
顾卫红 王国相 郝莹 陈园园 王康 金淼 张瑾 张鑫

背景和目的 常染色体显性遗传进行性共济失调，又称脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia），即SCA，具有高度的遗传异质性和临床变异性，迄今已定位31个致病基因位点，20个致病基因已被克隆。不同种族人群的SCA各类型比例不同，本研究基于多年来对大量中国SCA患者的临床和基因学研究，探索中国SCA各个致病基因类型分布情况、临床特征、表型与基因型的相关性。
    材料和方法 基于神经遗传病资源库（临床资料库和DNA库），采用PCR、琼脂糖电泳、毛细管电泳结合测序开展11种SCA致病基因突变检测，汇总结果，总结各型比例及临床特征，对于其中常见的三核苷酸重复类型总结发病年龄与重复次数的相关性。
    结果 2004年-2013年期间本研究组共收诊1023个符合常染色体显性遗传模式的SCA家系先证者，通过基因检测确认了其中770例患者的致病基因：SCA1型91例，SCA2型100例，SCA3型533例，SCA6型3例，SCA7型8例，SCA8型18例，SCA10型2例，SCA12型1例，SCA17型9例，SCA31型1例，DRPLA型4例，另外253例为其它待确认的SCA类型。
    结论 1、在1023个SCA家系中，SCA1占8.9%，SCA2占9.8%，SCA3占52.1%，SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17、SCA31和DRPLA合占4.5%，其它待确认的类型占24.7%。2、优化基因检测方法：由于重复序列在体内外扩增过程中均可因DNA聚合酶滑动等原因引起产物不均一，对于重复次数的精确计数存在一定的困难，而直接测序和克隆测序不可能减少这种不均一性。综合各种方法的特点，我们认为毛细管电泳片段分析是相对可行且准确性比较高的方法，必要时可以结合直接测序进行验证。3、表型与基因型的相关性：（1）各型存在一些可供鉴别的临床特征，如SCA3表现为突眼和痉挛，SCA2表现为慢眼动、腱反射减弱和姿势性震颤等。多种类型存在临床变异：如SCA3可表现为肌张力障碍、痉挛性截瘫等，SCA2出现类似帕金森病样表现。（2）神经影像学特征：SCA2表现为明显的脑干小脑萎缩，而SCA3在疾病早期和中期脑干和小脑萎缩不明显，SCA17表现为小脑萎缩伴大脑皮层萎缩。（3）SCA1、SCA2、SCA3患者发病年龄与CAG重复次数呈现负相关关系。（4）动态突变的致病性：对于携带中间重复等位基因的个体，需结合临床表型和上下代关系进行综合分析。