中国医药报 2019-04-29 004 产经观察
据统计，全球约有3.5亿罕见病患者，对应7000多种罕见病，且新的罕见病种类还在不断被发现。目前，世界范围内的罕见病患者都面临三大难题：一是诊断困难，二是有效治疗药物少，三是治疗费用昂贵。如何破解这些难题，美国的《孤儿药法案》或可给我们一些启示。
据介绍，美国孤儿药定价一般为非孤儿药的6~7倍，每名患者每年需要数万美元至数十万美元的治疗费用，这对许多罕见病患者而言，希望的尽头仍是失望。
1983年，美国通过了《孤儿药法案》。其后30多年间，许多国家和地区也相继出台了孤儿药保障法，国际医药巨头纷纷布局孤儿药管线。在《孤儿药法案》颁布之前，美国只有38种罕见病药物，该法案颁布至今，已经有700多种孤儿药问世。即使如此，目前也只有5%的罕见病有相应的治疗药物。
面对广大罕见病患者，为何企业不愿去研发治疗更多罕见病的新药？
现代医学服务的是人类群体，还无法顾及每个个体，再加上社会资源有限，药物研发只能以人类疾病谱的变化为主线，集中力量攻克对人类影响最大的疾病，因此，疾病图谱的变化影响着药企的研发方向。
从科研角度来看，每一种疾病从出现到认知，再到明确机理，是一个十分漫长的过程，药物研发需要长期反复的试验和投入；从经济学角度来看，新药研发是一件高风险、高投入的事情，而大部分罕见病患者人群稀少、市场需求较小，药企要考虑研发成本、患者人群量与价格承受能力所对应的市场空间，只有能够产生经济效益，才会驱动药企研发孤儿药。
患者的需求和药企的逐利本质上是一种商业关系，也是推动医药发展最根本的因素。政府是医药发展的均衡者，能从法律层面保障药企的利益和患者的福祉，从而促进医药创新。美国的《孤儿药法案》即起到了这一作用。
《孤儿药法案》颁布初期，只有政府提供临床试验资助和未取得专利的孤儿药有7年垄断期两项激励措施，药企的积极性并不是太高。为此，美国政府陆续修改了《孤儿药法案》，明确患者存量在20万人以下的都是罕见病，并将所有孤儿药的垄断期都改为7年，让药企有利可图。20世纪90年代以后，药企看到了孤儿药的“钱途”，纷纷开始研发孤儿药。此后，美国政府又出台了更多政策来保障孤儿药研发企业的利益。2000年以后，孤儿药发展驶入快车道。
在《孤儿药法案》的影响下，到2016年底，全球范围内已有近20个国家和地区陆续颁布了孤儿药相关保障法律。与常见药的规定相异，《孤儿药法案》的诞生，并非给药企戴上了“紧箍咒”，而是通过约束政府机构和其他商业机构的行为，为药企研发孤儿药和增加药物可及性提供一系列保障措施。
《孤儿药法案》出台后，美国政府在经济和行政等各方面支持药企研发孤儿药，缩短孤儿药上市周期，增加孤儿药上市数量。1983~2009年，美国孤儿药发展办公室共拨款2.46亿美元资助了480多个孤儿药研究项目，直接推动至少43个孤儿药上市。美国在药物评审方面，根据病种严重程度、有无其他药物等情况，设置了4个绿色通道。其中，优先评审和加速批准的举措对孤儿药的研发提供了极大支持。
值得一提的是，治疗某些儿童和热带罕见病的孤儿药，上市之后美国FDA会奖励相关公司一张优先评审券，该券可以交易并且可以用在任何药物评审上，使评审时间由标准的10个月缩短为优先评审的6个月。截至目前，FDA只发出了21张优先评审券。2014年，赛诺菲以6750万美元买下第一张优先评审券时，业内大为震惊。出乎意料的是，后来的优先评审券交易没有低于1亿美元的，价格最高的优先评审券由艾伯维花3.5亿美元买到。
在《孤儿药法案》中，有几项政策是直接推动药企研发孤儿药最重要的因素，并从根源上保障了药企的经济效益。
一是更低的临床要求。由于罕见病患者数量少，《孤儿药法案》中降低了对孤儿药的临床试验要求，很多临床试验可能有几十个病例就够了。在2015年FDA批准的新药中，分析不同临床试验阶段对应的孤儿药和非孤儿药的入组病例平均数可以发现，二期临床试验入组病例中，孤儿药人数约为非孤儿药人数的一半；三期临床试验八组病例中，孤儿药人数约为非孤儿药人数的14%。从总数来看，孤儿药临床试验人数约为非孤儿药的20%。而对于加速批准上市的孤儿药，FDA可以使用预测临床受益数据替代终点的临床数据批准新药上市，从而使这些药物能更早惠及患者；通过加速批准上市的药物在上市后再进行确认性试验。
二是垄断保护期。在美国，孤儿药有7年的市场垄断期，这一举措有效弥补了有些孤儿药的专利短板。此外，还有一个与之相呼应的规定也很重要——新药申请相同的适应证，如果不能被证明比原有的孤儿药更加有效，则FDA不能将其认定为孤儿药。对于孤儿药而言，由于大部分罕见病机理复杂，一旦药物上市后，竞争对手要想证明自己的药物更加有效，只能做头对头试验。在目前药物有良好效果的前提下，让一部分患者停药做临床试验的难度较大，所以，大部分孤儿药的竞争对手都很少，甚至没有。比如2011年被赛诺菲公司以200亿美元收购的专门从事孤儿药研发的公司健赞，其最为赚钱的孤儿药就是用于治疗戈谢病的Cerezyme。该药自1994年获批上市以来，一直是健赞的重磅药，到2016年，Cerezyme依旧有7.48亿欧元的销售收入。相对于传统药品专利到期后大幅降价的现象，孤儿药由于缺乏竞争或者竞争较小，其商业生命周期更长。
三是自由定价权。由于孤儿药的市场需求相对较小，唯有较高的定价才能使企业获得足够的投资回报。《孤儿药法案》规定孤儿药企业有很大的自主定价权。美国也曾试图规定，当药企达到2亿美元收入时，取消其孤儿药垄断保护期，以遏制孤儿药高昂的价格，但这一规定被认为可能会打击药企的积极性而没有通过。
美国在临床试验上给予的政策优惠降低了孤儿药研发成本，缩短了孤儿药上市周期；自主定价权给了企业充足的利润空间，而垄断期则加长了这种获利周期。据统计，1983~2016年,美国共有5792件孤儿药新药提交研发申请；截至2018年，共有700多种孤儿药问世。从2015年开始，FDA批准的药物中有近一半为孤儿药。2018年FDA批准的药物中有58%为孤儿药。
政策给了药企全方位的支持，但还要关注量价关系。如此昂贵的价格，是否会影响到用药的群体数量？正常情况必然会，但对于罕见病，大多数发达国家和地区出台的法律都有保障罕见病患者药物可及性的规定，这既保障了患者的利益，同时也保证了药企的盈利基础，扩大了药物的受众范围。
在保障罕见病患者用药可及性上，许多发达国家和地区拿出了强有力的举措。在美国，《孤儿药法案》要求任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保；德国为罕见病患者提供了巨大的优惠，某种孤儿药如果国内没有，可以从国外购买，费用依然纳入医保；日本是第三个出台孤儿药法律的国家，日本除了要求武田、卫材、安斯泰来、大冢等大型药企都要设置专门的罕见病用药部门外，还规定罕见病患者可以直接得到政府补助，且收入越低、补助越高。
在新药研发的难度和成本越来越大的环境下，大药企有重磅药物专利到期、利润下滑的风险，小药企之间的竞争激烈，风险承压能力弱。趁着孤儿药政策红利的东风，许多小药企纷纷研发孤儿药，大药企也在积极布局孤儿药管线。2018年全球销售前10位的药物中，有8个在美国获得孤儿药身份认定，其中有4个药物是以孤儿药身份上市并逐渐扩展至多个罕见病或非罕见病适应证的。如利妥昔单抗是1997年作为孤儿药获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物，随后扩展了多个适应证；来那度胺在美国获批的所有适应证都是罕见病且获得了孤儿药身份认定。
随着医药科技的发展、政策的支持，期待越来越多的孤儿药获批上市，惠及更多罕见病患者。
