1888年William Osler^[1]首次报道了遗传性血管性水肿 (hereditary angioedema, HAE) , 当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向, 水肿可以发生在任何部位, 具有局限性, 伴有胃肠道症状”, 认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物 (C1-inhibitor, C1-INH) 的认识^[2], 逐渐对HAE发病机制有了深入了解, 并继之研发出了有效的治疗药物。我国张宏誉等^[3]从20世纪80年代起开始对此病进行报道, 但因其罕见, 至今医生和患者对HAE认知度仍然很低, 因此本病常被误诊、误治, 严重影响着患者的生活质量和寿命, 为家庭和社会带来了沉重的经济负担。

1 病因和流行病学

HAE是一种常染色体显性遗传病, 主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿。文献报道患病率约1.5/100 000^[4], 我国目前仍然缺乏流行病学数据。

目前所知, HAE发病是由于C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG基因突变, 导致相应的蛋白质水平和 (或) 功能异常, 进而引起缓激肽等水平增高, 毛细血管扩张, 最终导致水肿的发生。部分患者发病机制至今不明。根据致病机制不同, 目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型 (HAE-C1-INH) 和非C1-INH缺乏型 (HAE-nC1-INH)^[5]。HAE-C1-INH型是由于C1-INH基因突变导致C1-INH水平降低或者功能缺陷, 临床上分为1型和2型。HAE 1型患者C1-INH浓度及功能均降低, 约占85%;HAE 2型患者C1-INH浓度正常或增高, 但功能降低, 约占15%。2000年德国学者Bork等^[6]发现了C1-INH浓度和功能均正常的HAE患者, 此类患者绝大多数发生于女性, 称为HAE-nC1-INH, 其中部分患者是由于FXII基因突变所致的HAE-FXII。最近又发现血管生成素-1基因 (ANGPT1) 突变^[7]和纤溶酶原基因 (PLG)^[8]突变导致的HAE, 而且发现HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。此外, 还有些患者致病基因不明。

北京协和医院研究结果表明, 我国患者HAE 1型比例更高, 占98.73%;2型仅占1.27%;目前尚未见HAE-nC1-INH型报道^[9]。

2 临床表现

HAE的临床表现具有很大的异质性, 甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病, 青春期加重, 水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性, 自限性, 一般3～5 d自然缓解, 呈非对称性, 非可凹性。水肿可累及身体任何部位, 以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是上呼吸道黏膜水肿 (upper airway angioedema, UAE) , 可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息, 如抢救不及时可窒息死亡, 致死率高达11%～40%, 是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛, 伴恶心、呕吐, 因此常被误诊为急腹症, 导致不必要的腹部手术。

由于HAE相对罕见, 医生和患者认知度极低, 本病常被误诊、误治, 患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院研究表明, 患者从发病到明确诊断, 约需13年^[8]。

3 诊断

3.1 家族史

HAE是常染色体显性遗传, 因此家族史对HAE的诊断非常重要, 但有近25%的患者因自发突变所致, 因此这部分患者没有HAE家族史。

3.2 典型的临床表现

反复发作性的皮肤和黏膜水肿, 且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。

3.3 C1酯酶抑制物及补体检查

1型HAE患者, 血清补体C4、C1-INH浓度和功能均低下;2型患者, 血清补体C4和C1-INH功能低下, 但C1-INH浓度正常或稍增高。HAE-nC1-INH型患者血清C4水平, C1-INH浓度和功能均正常。以上补体检查均需重复1次。

3.4 基因检测

对于HAE-nC1-INH患者, 需要进行相关基因 (HAE-FXII、ANGPTI、PLG) 的检测, 以明确诊断。

对于1岁以下婴幼儿, C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断, 需在满1岁后重复检查。

HAE诊断流程如图1。

4 鉴别诊断

HAE主要与获得性血管水肿 (acquired angioedema, AAE) 相鉴别。

4.1 C1-INH低下的AAE

临床表现和HAE1/2型相似, 但没有HAE家族史, 并且常发生于40岁后, 主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH抗原水平和功能均低于正常, 但多数情况下C1q水平低于正常。如果检测到肿瘤或C1-INH自身抗体, 则强烈支持AAE的诊断。

4.2 C1-INH正常的AAE

4.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿 (angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angi-oedema, ACEI-AE) :

图 1 遗传性血管性水肿诊断流程 

HAE:遗传性血管性水肿;C1 INH:C1酯酶抑制物;C4:补体C4;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;AE:血管性水肿

此类水肿多发生在面部、口唇和舌部, 较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的ACEIs用药史。实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常, C4和C1q水平亦正常。

4.2.2 过敏所致水肿:

多伴有风团疹, 且有明确过敏史, 实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常, C4和C1q水平亦正常, 而且抗组胺药和糖皮质激素多有效。

4.2.3 特发性血管水肿:

基于除外已知原因的血管水肿。

5 治疗

尽管遗传性血管性水肿的发病率较低, 但由于近半数患者可出现UAE而引发窒息而危及生命, 因此对HAE的预防和治疗尤为重要。

5.1 急性发作期治疗

随着对HAE发病机制研究的不断深入, 用于治疗HAE急性发作的药物也应运而生, 其直接作用于HAE病理生理机制中的某一介质, 起效快, 疗效好。急性期治疗目的在于缓解症状。主要药物: (1) C1-INH替代疗法, 包括血源性C1-INH (pd-C1-INH) 和重组人C1-INH (rh C1-INH)^[10]; (2) 缓激肽受体拮抗剂爱替班特 (ecatibant) 和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽 (ecallantide)^[10]。这些药物对HAE急性发作均具有很好的控制作用, 美国FDA已经批准上市, 遗憾的是我国目前尚未批准上市。

目前我国对于急性HAE的治疗主要应用冻干新鲜血浆。水肿急性发作后, 给予2～3 U新鲜血浆, 约30 min到数小时后, 水肿逐渐消退, 不良反应主要为输血反应。

除上述对因治疗以外, 急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状 (如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停) 时, 应密切观察, 必要时行气管切开或环状软骨切开术, 挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药, 止吐药, 并积极补液。

5.2 预防性治疗

由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏, 因此预防性治疗尤为重要。

5.2.1 短期预防:

即患者处于缓解期, 针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施, 诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查, 或者有预知的情绪应激及过度疲劳。

目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5 d给予达那唑或者氨甲环酸, 持续使用至诱发因素终止后2 d。

5.2.2 长期预防:

对于所有明确诊断的患者, 均推荐进行长期预防, 目的是减少HAE对日常生活的影响, 防止致命性水肿的发生。

5.2.3 预防用药:

5.2.3.1 国内推荐用于长期预防的药物, 目前主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。

(1) 达那唑:应用最为广泛, 该药起始剂量可视患者情况给予400～600 mg/d, 后逐渐减量至最小有效剂量维持^[11,12]。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女, 儿童, 前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。 (2) 抗纤溶制剂:由于其安全性高于达那唑, 目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药, 但疗效不确切。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓形成。

5.2.3.2 国外用于预防的药物:C1酯酶抑制剂, 已获得FDA批准用于青少年及成人HAE患者的预防性治疗。

2018年8月美国FDA批准了全人源单克隆抗体Lanadelumab抑制血浆激肽释放酶, 用于12岁以上患者的长期预防, 为HAE的预防提供了新选择^[13]。

参考文献

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