概述
经典的家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤[1]。FH是由于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）介导的LDL在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可分为杂合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、纯合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4种类型，以前两类多见[2]。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险明显增高[3]。HoFH较为罕见，患病率为1/100万～3/100万，HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20～30岁之前死亡；HeFH患病率约为0.20％～0.48％，未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人[4]。 临床特征 FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。 血清LDL-C水平明显升高：未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191mg/dL）以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常＞13.0 mmol/L（500 mg/dL）[5]。 早发ASCVD：早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型[6]。 黄色瘤：皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志[7]，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位，见图1。 脂性角膜弓：脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积[8]，见图2。 其他：HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等[9]。 筛查与诊断 早期筛查和诊断是降低FH患者ASCVD发病风险、改善临床预后的重要举措，筛查和诊断流程如图3所示。 筛查流程和内容：[10]建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：(1) 早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；(2) 成人血清LDL-C≥3.8mmol/L （146.7mg/dL）儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L （112.7mg/dL），且能除外继发性高脂血症者； (3) 有皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（<45岁）； (4) 一级亲属中有上述3种情况。 诊断标准：作为遗传性疾病，基因检测到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH[11]。 鉴别诊断：在确诊FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病[12]。 继发性高胆固醇血症：甲状腺功能减退、肾病综合征等因素可出现继发性高胆固醇血症。 植物固醇血症（ sitosterolemia / phytosterolaemia ）：FH和植物固醇血症都以早发冠心病及全身黄色瘤为典型表现，植物固醇血症也是由基因突变所致， 但二者的致病基因不同。 治疗 治疗目标[13]：合并与不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目标值分别为<1.8 mmol/L（70 mg/dL）和<2.6 mmol/L（100 mg/dL）；儿童FH患者血LDL-C的目标值<3.4 mmol/L（130 mg/dL）。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50％。治疗流程如图4所示。 治疗性生活方式改善[14]：健康科学的生活方式是FH治疗的基础措施，要鼓励患者戒烟，进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食。控制体重，建议患者积极参加体育锻炼。建议FH患者在体育活动开始之前仔细评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况。 药物治疗[15]：FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。成人FH的治疗方案如下：(1) 他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血LDL-C水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀。(2) 联合治疗：他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布是联合治疗的首选推荐。(3) PCSK9抑制剂：能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对LDL-C的清除能力。 其他治疗[16]：包括：(1) 脂蛋白血浆置换：若药物联合治疗效果欠佳，可考虑血浆置换。(2) 肝脏移植和外科手术：通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、PCSK9、Apo B等基因的的分子缺陷，但由于手术并发症和死亡率高/供体匮乏等因素不作为主要的治疗手段。(3) 基因治疗：该方法尚处于实验探索阶段。 参考文献： [1] Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, et al. 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