Rocket 制药是一家致力于为罕见儿童疾病提供综合性和持续性基因治疗的临床阶段的公司，该公司前不久宣布其范可尼贫血（Fanconi Anemia，FA）、白细胞黏附缺陷症I型（Leukocyte Adhesion Deficiency-I，LAD-I）和丙酮酸激酶缺乏症（Pyruvate Kinase Deficiency，PKD）基因疗法的积极临床数据。

“我们很高兴报告这三个基于慢病毒基因治疗项目的积极临床结果，这些结果显示出这些疗法在成功治疗FA、LAD-I和PKD方面的巨大潜力。”Rocket首席执行官Gaurav Shah博士说，“以FA的RP-L102和LAD-I的RP-L201为例，新的数据支持我们向监管机构提交申请。在我们FA 1期和2期试验中，9名患者中至少有6名显示出植入的证据，进一步支持RP-L102在无细胞毒性条件下作为FA血液治疗选择的潜力。虽然是初步的，但五名患者中有四名获得试验预期积极结果，他们至少有一次在骨髓中达到了最低10%的MMC抵抗阈值，其中两名患者在治疗6个月后达到这一阈值的。”

Shah博士继续说：“在我们的LAD-I 1/2期试验中，随访3至18个月的所有4名患者的CD18表达都大大超过了与成年生存期相关的4-10%阈值，并且外周血载体拷贝数一致，进一步证明RP-L201产生持久临床效益的潜力。所有这些患者在RP-L201治疗出院后均无严重感染。最后，我们的RP-L301治疗PKD的1期试验数据显示，两名患者的血红蛋白水平均已安全正常化，两名患者在造血重建后均无需输血红细胞，同时显示溶血标记物有所改善。我们为我们在所有三个项目中取得的进展感到自豪，并期待着进一步推进我们的研究性基因疗法，为这些毁灭性疾病的患者提供治疗。”

范可尼贫血基因疗法

数据来自9名接受RP-L102治疗的儿童患者，RP-L102是Rocket的FA体外慢病毒基因治疗候选疗法。

· RP-L102显示出良好的安全性，所有受试者均在无预处理的情况下接受治疗，没有发育不良或其他相关特征的迹象。1例患者出现2级短暂输液相关反应。

· 外周血VCN显示，随访至少15个月的2例患者和随访至少6个月的4例患者植入的证据增加。患者2出现骨髓衰竭，由于在治疗早期感染乙型流感而出现并发症，在治疗后18个月退出试验。

· 在治疗后24个月，患者1表现出16%的BM祖细胞对10nM MMC的耐药性，外周血VCN水平为0.32。

· 在治疗后15个月，患者3表现出29%的BM祖细胞对10nM MMC的耐药性，外周血VCN水平为0.12。

· 在治疗后6个月，患者4和5有早期证据显示BM祖细胞对10nM MMC的耐药率分别为25%和14%，与此时观察到的BM VCN一致。患者4和5的外周血VCN水平分别为0.07和0.06。

· 患者6在治疗后4个月外周血VCN水平为0.08，患者7在治疗后6个月外周血VCN水平为0.04。患者6和7的BM评估因COVID-19旅行问题而推迟。

· 患者8和9最近接受治疗，随访不到6个月，其中1例显示可检测到VCN。

细胞黏附缺陷症I型的体外基因治疗

数据来自4例严重LAD-I患儿，CD18表达低于2%，他们接受了Rocket的体外慢病毒基因治疗候选药物RP-L201治疗。RP-L201的安全性良好，所有输液耐受性良好，无与药物相关的严重不良事件（SAEs）。

所有四名患者的初步疗效都很明显，其中两名患者至少随访了9个月。所有4例患者的CD18表达与严重LAD-I表型的逆转一致。

 · 治疗18个月后，患者1001显示CD18持续表达约40%，皮损消退，无新皮损报告；治疗后12个月，外周血VCN水平为1.2。

· 治疗后9个月，患者1004 显示CD18表达率为28%；治疗后6个月，外周血VCN水平为0.75，动力学与患者1一致。

· 治疗6个月后，患者2006显示CD18表达率为74%；治疗后3个月，外周血VCN水平为2.3，动力学与患者1一致。

· 治疗后3个月，患者2005显示 CD18表达率为51%；治疗后2个月，外周血VCN水平为0.8，动力学与患者1一致。

最重要的是，这些患者在RP-L201治疗后的几周内都能出院，出院后在家没有出现任何严重的感染。

丙酮酸激酶缺乏症基因治疗

数据来自两名患有严重贫血和输血需求的成年患者。

这些患者接受RP-L301治疗，这是Rocket的PKD体外慢病毒基因治疗候选药物。RP-L301的耐受性良好，治疗后9个月内未出现严重的安全问题或输液相关并发症。

在最初的9个月和3个月的治疗后，两名患者的初步疗效都很明显。

· 患者1接受的CD34+细胞剂量为3.9x106细胞/kg。在治疗后9个月，患者的标准化血红蛋白水平为13.1 g/dL，而治疗前的平均基线水平约为7.4 g/dL。治疗后6个月外周血VCN水平为2.14。

· 患者2接受的CD34+细胞剂量为2.4x106细胞/kg。治疗后6个月，患者的血红蛋白水平正常化为14.4g/dL，而治疗前的基线水平约为7.0g/dL。RP-L301输注后3个月外周血VCN水平为2.55。

关于范可尼贫血

范可尼贫血是一种罕见的儿童疾病，其特点是骨髓衰竭、畸形和易患癌症。FA患者死亡的主要原因是骨髓衰竭，这通常发生在生命的前十年。异基因造血干细胞移植（HSCT）可纠正FA的血液成分，但需要清髓处理。移植物抗宿主病是一种已知的异基因造血干细胞移植的并发症，与患实体瘤（主要是头颈部鳞状细胞癌）的风险增加有关。大约60-70%的FA患者有范可尼贫血互补组A（FANCA）基因突变，该突变编码DNA修复所必需的蛋白质。FANCA基因突变导致染色体断裂，对氧化和环境压力的敏感性增加。对DNA烷基化剂如丝裂霉素C（MMC）或二环氧基丁烷（DEB）的敏感性增加是FA诊断的金标准。在没有任何治疗的情况下，当突变基因的自发纠正可以导致FA患者血细胞计数的稳定时，就会发生体细胞镶嵌。体细胞嵌合体，通常被称为“天然基因治疗”，为FA基因治疗的发展提供了强有力的理论基础，因为基因修饰的造血干细胞比FA细胞具有选择性生长优势。

关于白细胞黏附缺陷症I型

严重白细胞黏附缺陷症I型（LAD-I）是一种罕见的常染色体隐性儿童疾病，由编码β-2整合素成分CD18的ITGB2基因突变引起。CD18是一种关键蛋白质，促进白细胞粘附和血管外渗以对抗感染。因此，患有严重LAD-I的儿童在出生后立即会受到影响。在婴儿期，反复遭受危及生命的细菌和真菌感染，对抗生素反应不佳，需要频繁住院治疗。婴儿期存活下来的儿童会经历反复的严重感染，包括肺炎、牙龈溃疡、坏死性皮肤溃疡和败血症。如果没有成功的骨髓移植，严重LAD-I患者2岁之前的死亡率为60-75%，5岁以上的存活率很少见。严重LAD-I患者的医疗需求很难得到满足。

关于丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症（PKD）是一种罕见的单基因红细胞疾病，由编码丙酮酸激酶酶（红细胞糖酵解途径的关键成分）的PKLR基因突变引起。PKLR基因突变导致红细胞破坏增加，疾病可呈现出轻度到危及生命贫血。在美国和欧盟，PKD估计有3000到8000患者。儿童是最常见和最严重的亚组患者。目前可用的治疗方法包括脾切除术和红细胞输注，这与免疫缺陷和慢性铁超载有关。

原文标题： 

Rocket Pharmaceuticals Presents Positive Clinical Data from Fanconi Anemia, Leukocyte Adhesion Deficiency-I, and Pyruvate Kinase Deficiency Programs at 24th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy

译：黄娟

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