TAYSHA基因治疗公司是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见且拥有大量患者群体的单基因中枢神经系统疾病。

TAYSHA基因治疗公司近日宣布在《分子疗法：方法和临床发展》杂志中公布TSHA-104治疗SURF1相关Leigh综合征（Leigh syndrome）最新的临床前数据。TSHA-104是一种基于AAV9的基因替代疗法，用于鞘内给药治疗SURF1相关的Leigh综合征，该疗法已被FDA授予儿科罕见病和孤儿药资格认证。

SURF1缺陷是一种单基因线粒体疾病，是导致细胞色素c氧化酶缺乏型Leigh综合征的最常见原因，该综合征是一种导致中枢神经系统退化的快速进展性神经系统疾病。Leigh综合征通常出现在一周岁内，其特征是智力和运动能力逐渐丧失，可能导致婴幼儿死亡。约10-15%的Leigh综合征患者有SURF1突变，在美国和欧盟，SURF1缺陷症的估计患病人数为300-400名。目前还没有批准治疗SURF1相关的Leigh综合征的疗法。

“SURF1是细胞色素c氧化酶的一部分，细胞色素c氧化酶是一种线粒体酶，称为COX，参与ATP的代谢生成。SURF1缺陷症儿童的COX活性严重受损，不能通过有氧呼吸适当地生成ATP。这种整体能量代谢的中断增加了无氧呼吸，导致乳酸水平升高和Leigh综合征的临床表型，”Taysha首席医疗官兼研发负责人Suyash Prasad说，“我们很高兴公布的TSHA-104临床前数据表明，基因替代疗法可以通过传递功能性SURF1基因，最终恢复COX活性和线粒体功能，纠正体内升高的乳酸水平，从而解决线粒体功能障碍的特征。”

Taysha总裁、创始人兼首席执行官RaSessionII补充到：“在小鼠模型中，我们发现SURF1在大脑和脊髓中的表达水平足以通过鞘内注射TSHA-104来有效恢复大脑、肝脏和肌肉中的COX活性。我们对TSHA-104减少力竭性运动诱导的乳酸酸中毒的能力感到鼓舞，支持应激状态下完整的线粒体功能，这使我们深受鼓舞。这项概念验证研究表明TSHA-104在SURF1缺陷的临床前模型中拯救代谢功能障碍方面是安全有效的。”

一次性鞘内注射TSHA-104使密码子优化人类SURF1在SURF1基因敲除小鼠身上多个相关的大脑和脊髓区域中表达。鞘内和静脉注射的组合与单独鞘内注射相比没有任何益处，所以后期继续使用鞘内给药。TSHA-104注射四周后，增加中枢神经系统和外周组织中线粒体编码的细胞色素c氧化酶1（MT-CO1）数量，剂量依赖性增加大脑和肌肉中COX1活性。生化COX活性与组织COX含量水平相关，支持区域COX活性。在力竭性运动诱导的乳酸酸中毒后，TSHA-104剂量依赖性地挽救SURF1敲除小鼠升高的乳酸水平。通过非GLP（良好实验室实践）评估安全性在使用类似给药方案的野生型小鼠中进行的评估确定，注射后一年内未检测到相关毒性风险或严重的组织损伤。总体而言，这项概念验证研究表明TSHA-104可以安全、充分地解决SURF1基因敲除小鼠的线粒体功能障碍，支持SURF1相关Leigh综合征的治疗的进一步转化进展。

原文标题：

TAYSHA GENE THERAPIES ANNOUNCES PUBLICATION OF POSITIVE PRECLINICAL DATA FOR TSHA-104 DEMONSTRATING THERAPEUTIC POTENTIAL IN SURF1-ASSOCIATED LEIGH SYNDROME IN JOURNAL MOLECULAR THERAPY: METHODS & CLINICAL DEVELOPMENT

译：孟新