· 研究结果表明，给予小分子钙蛋白酶抑制剂BLD-2736可改善与神经退行性疾病相关的行为指标和关键参数

· 大量文献证实钙蛋白酶在遗传性神经退行性疾病中的作用，并进一步支持针对新生物学途径的治疗假设

· Blade计划在2022年上半年启动评估CNS渗透钙蛋白酶抑制剂——BLD-2184的1期临床研究 

Blade Therapeutics是一家生物制药公司，专注于开发衰弱性纤维化和神经退行性疾病的尖端疗法，前不久该公司宣布发表经同行评审的一项临床前研究数据，支持抑制3型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia type-3， SCA3)中二聚体钙蛋白酶的神经保护作用。SCA3也被称为Machado Joseph病(Machado Joseph disease， MJD)，SCA3/MJD是一种罕见的遗传性(常染色体显性)神经系统疾病。

Blade公司总裁兼首席执行官Wendye Robbins博士表示：“这些发现进一步支持了钙蛋白酶在罕见遗传性神经退行性疾病中的治疗假设，Blade深受鼓舞。我们期待在2022年上半年启动1期研究，评估我们的钙蛋白酶先导抑制剂BLD-2184。

该科学论文题为“一种新型钙蛋白酶抑制剂化合物对3型脊髓小脑共济失调斑马鱼模型具有保护作用”，发表在细胞生物学、分子生物学和生物物理学国际同行评审期刊《细胞》上。在临床前体内研究中，采用转基因斑马鱼SCA3/MJD模型，评价Blade公司的专有小分子钙蛋白酶抑制剂BLD-2736的预防和治疗效果。未经治疗的SCA3/MJD斑马鱼的神经元内积累突变蛋白聚集物，这导致神经退化和运动受损(通过它们的游泳能力测量)。钙蛋白酶抑制剂治疗减少了不溶性蛋白聚集物的存在，并以剂量依赖的方式改善了运动行为(改善了游泳)。研究还表明，BLD-2736治疗增加了自噬活性的一个关键标记物，这是清除细胞内错误折叠和聚集蛋白的自然机制。

“我们很兴奋地发现，用BLD-2736治疗SCA3/MJD斑马鱼可以改善游动并减少蛋白质聚集，即使到了已出现蛋白质聚集的年龄，治疗仍有效。”澳大利亚悉尼麦考瑞大学运动神经元疾病研究中心和麦考瑞医学院的高级讲师、研究员Angela S. Laird博士说。

麦格理医学院(Macquarie Medical School)的神经科学家进行了这项研究，该研究由Blade Therapeutics赞助。Laird博士领导的研究小组在世界上首次开发出了SCA3/MJD斑马鱼模型，并在研究该疾病的潜在治疗方法方面处于领先地位。

Blade研究的神经退行性变的主要候选药物BLD-2184，是一种小分子的CNS渗透钙蛋白酶抑制剂。在临床前研究中，BLD-2184增加了体外神经元细胞的自噬，并显著减少了SCA3/MJD体内小鼠模型的神经毒性突变蛋白片段和聚集。在完成研究性新药申请和后续监管启动之前，Blade计划于2022年上半年在健康志愿者中启动BLD-2184的一期临床研究。BLD-2184是一种尚未被FDA或任何其他监管机构批准用于商业用途的研究性药物。

| 关于钙蛋白酶在神经变性中的作用

二聚钙蛋白酶(CAPNs 1,2,9)是钙激活的半胱氨酸蛋白酶，调节细胞功能。钙蛋白酶被认为是神经退行性疾病进展中的关键介质。值得注意的是，常染色体显性(遗传)神经退行性疾病，如SCA3/MJD和亨廷顿舞蹈症，是由扩大的多聚q重复导致的有毒蛋白聚集引起的。在已发表的报告中，钙蛋白酶已被证明能切割这些突变的poly-Q蛋白，这是导致神经元内神经毒性蛋白聚集形成的必要步骤。钙蛋白酶也被认为是自噬的关键调控因子(抑制剂)，自噬是细胞内的一种机制，通过这种机制，受损、错误折叠和聚集的蛋白通常被清除，以维持正常的细胞功能。

| 关于3型脊髓小脑共济失调

3型脊髓小脑共济失调 (SCA3)，又称Machado Joseph病(MJD)，是一种常染色体显性遗传病。它是由于ATXN3基因的基因突变，导致神经元内突变蛋白的错误折叠和聚集。这将导致大脑中的神经细胞和传递大脑信息的神经纤维受损，并引起小脑(大脑的协调中心)和相关大脑区域的进行性退化。SCA3/MJD患者表现特征为缓慢性神经退行性变，表现为进行性运动和认知功能损害，最终导致瘫痪和死亡。据估计，这种罕见的、无法治愈的疾病的总体发病率为1/100,000。目前，尚未有被批准的治疗SCA3/MJD的潜在原因的疗法。

原文链接：

https://www.blademed.com/news/Oct-07-2021/

译：陈珮瑶