· 在3期VALOR研究中，肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS-R)测量的主要终点没有达到统计学意义;然而，在多个次要终点和探索性终点观察到疾病进展减缓的迹象

· VALOR及其正在进行的非盲扩展实验的全部证据表明，较早开始使用tofersen的受试者获得了更好的结果，进一步表明了积极的临床效果

· 由于存在的高未满足医学需求，Biogen公司将扩展其正在进行的的同情用药项目（EAP），从而帮助更多的SOD1-ALS人群

 Ionis制药公司的合作伙伴Biogen公司前不久宣布了tofersen (BIIB067)的安慰剂对照组关键3期VALOR研究的重要结果。tofersen (BIIB067)是一种研究性反义药物，实验正在评估其对于超氧化物歧化酶1 (superoxide dismutase 1， SOD1)肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者的效果。虽然在肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表中，tofersen没有达到从基线到第28周的主要终点，但从疾病活动和临床功能的多个次要和探索性测量终点中可以看出，tofersen是有益的。

此外，对VALOR及其正在进行的非盲扩展研究数据进行预先设定整合，从而更进一步凸显了这些发现，并表明早期服用tofersen能够缓解多个指标的情况(包括运动功能、呼吸功能、肌肉力量和生活质量)。VALOR和OLE的大多数不良事件均为轻至中度，包括程序性疼痛、头痛、肢体疼痛、跌倒和背部疼痛。

Biogen于2018年从Ionis获得tofersen的许可，正在积极与世界各地的监管机构、医药群体、患者倡导团体和其他关键利益相关者合作，以确定下一步行动。

Ionis首席执行官Brett P. Monia博士表示: “3期VALOR研究的结果显示，在关键的次要终点和探索性终点，包括生物标志物数据、临床结果和生活质量指标，疾病进展减慢。这些数据表明，我们向自己承诺的目标迈出了重要一步——即：为这一毁灭性疾病寻找新治疗方法。我们赞赏Biogen的努力，它对tofersen进展反映了我们广泛合作开发治疗神经系统疾病药物的承诺。”Ionis执行副总裁、神经学项目首席科学官和特许领导者C. Frank Bennett Ph.D博士表示，“考虑到Ionis对ALS群体的长期承诺，我们对tofersen的3期VALOR研究及其非盲扩展研究的结果备受鼓舞，这些结果显示， SOD1-ALS患者的疾病进展有减慢迹象。我代表爱Ionis公司全体员工，向参与VALOR研究的患者、家属、科学研究人员和其他人员表示深深的感谢。”

ALS是一种进行性神经退行性疾病，一般都是致命的，平均存活时间为3到5年。最常见的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一种罕见的遗传性肌萎缩侧索硬化症，全球16.8万名患者中约有2%患有该病。目前，还没有针对ALS的基因靶向治疗方案。

鉴于这一迫切的需求尚未得到满足，Biogen宣布，将在当地法规允许开展此类项目的国家，将其正在进行的早期同情用药项目(EAP)的扩大到所有SOD1-ALS患者，并可能确保未来获得此类项目。EAP项目使患者能够在获得药品上市许可之前免费获得药物。如果tofersen的发展不顺利，或者如果监管机构需要另一个对照试验，biogen可能会修订或停止EAP。

VALOR和非盲扩展研究

VALOR是一项为期28周、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估tofersen 100mg对SOD1突变ALS成人患者的疗效、安全性和耐受性、药效学和生物标志物效应。总共108名受试者被随机分配到VALOR组(n=72患者使用tofersen 100mg, n=36患者使用安慰剂)。其中60名受试者符合研究方案定义的快速疾病进展的标准，包括初级分析人群(“进展更快”)。48名受试者不符合这些预后标准(“进展缓慢”)。

非盲扩展研究是一项正在进行的三期研究，对象是完成VALOR的受试者。在VALOR的108名受试者中，有95名加入了OLE组。

重要结果

在VALOR中，修订版肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS-R)对主要分析人群（快速进展）进行了测量，测量其主要疗效终点从基线到第28周的变化。结果与联合等级分析的结果并无显著统计学意义(差异1.2;p = 0.97)。

对生物活性和临床功能(包括运动功能、呼吸功能和生活质量)的多项次要和探索性测量显示了tofersen的优势。在总CSF SOD1蛋白(靶点参与的标记物)从基线变化的第一个关键次要终点上，观察到tofersen组和安慰剂组在进展较快和进展较慢人群中分别有38%和26%的差异。血浆神经丝轻链是神经退化的一个潜在标记，在血浆神经丝轻链改变的第二个关键次要终点上，观察到tofersen组和安慰剂组在进展快和进展慢的人群中分别有67%和48%的差异。

在快速发展的人群中，倾向于采用呼吸功能(慢肺活量(SVC);7.9%预测差)和肌肉强度(手持式测功器(HHD);差0.02)来测量tofersen。在多个探索性患者报告的疾病严重程度、生活质量和疲劳的结果测量中观察到类似的趋势。由于在28周期间发生的事件较少，所以无法对生存分析的发生事件中位时间进行预估。

此外，随着OLE的长期随访，更早使用tofersen持续导致整个人群临床功能指标下降的减少。

VALOR研究中接受tofersen治疗的受试者最常见的不良事件是持续性疼痛、头痛、肢体疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中的大多数AE均为轻至中度。在VALOR中，接受tofersen的受试者中有18.1%报告了严重的AE，接受安慰剂的受试者中有13.9%报告了严重AE。在tofersen组，5.6%的受试者因AE停止治疗。安慰剂组没有因AE而中断治疗。4.8%接受tofersen治疗的患者在VALOR及其OLE中发生严重的神经事件，包括2例脊髓炎(占2.0%)。在VALOR中有一例tofersen治疗组的死亡报告，这被确定与tofersen无关。

| 关于Tofersen

Tofersen是一种反义药物，正在评估潜在的治疗SOD1-ALS。Tofersen与SOD1 mRNA结合，使其被RNase-H1降解，从而减少SOD1蛋白的合成。Tofersen也正在ATLAS 3期研究中，该研究旨在评估Tofersen在有SOD1基因突变和疾病活动性生物标志物证据的症状前个体中延迟临床发作的能力。根据一项合作开发和许可协议，Biogen从Ionis制药公司获得了tofersen的许可。

| 关于3期VALOR研究

VALOR是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估tofersen 100 mg对ALS和已证实的SOD1突变成年患者的疗效、安全性、耐受性和药效学效应。受试者随机接受tofersen或安慰剂。总共108名受试者被随机分配到VALOR组(n=72 名患者tofersen 100mg, n=36名患者在安慰剂组)。其中60名受试者符合该研究基于SOD1突变类型和预随机化ALSFRS-R坡度下降的疾病快速进展预后标准，并组成了主要分析人群(“快速进展人群”)。48名受试者不符合这些预后标准(“进展缓慢人群”)。

原文链接：

https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-provides-update-tofersen-phase-3-valor

译：陈珮瑶